全段甲狀旁腺激素預測慢性腎臟病腎功能損傷和腎性貧血的價值

陳 博 陳涌泉 張 森 李自生

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是臨床最常見的腎臟疾病之一，主要因腎臟功能的慢性持續性損傷所致[1]。臨床上，CKD患者常伴隨體內全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)等的代謝變化，誘發腎性貧血、繼發性甲狀旁腺功能亢進癥(secondary hyperparathyroidism，SHPT)等并發癥[2]。研究[3]顯示，腎性貧血已被認為是CKD預后不良的重要預測因素，并導致更高的CKD病死率。同時，SHPT可引起CKD患者對紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)的抵抗和體內iPTH的積累，從而降低造血功能[4]。鑒于iPTH在CKD發生發展過程中的重要作用，本研究旨在探討iPTH在CKD腎功能損傷和腎性貧血中的預測價值，為臨床CKD患者的治療提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 依據美國腎病基因會對CKD的診斷和分期標準[5]，選取2018年1月至2021年10月就診于安徽醫科大學附屬巢湖醫院腎臟內科的250例CKD患者作為研究對象，其中包括CKD 1～5期患者，每期各50例。根據患者CKD分期將患者分為CKD早期組(CKD1期、2期)，CKD晚期組(CKD3、4期和5期)，同時選取50例體檢結果無明顯異常的健康體檢人群作為健康對照組。

1.2 納入與排除標準 納入標準：年齡>18周歲，一般情況良好，規律飲食，生命體征平穩；入組前未進行透析治療；3個月內未服用可能影響血紅蛋白含量藥物，如EPO、維生素D、靜脈鐵劑等；6個月內無輸血或異常出血史。排除標準：有甲狀旁腺切除術史；患有快速進展的腎小球腎炎或多囊腎病；過去或近期使用鐵劑、鈣劑、EPO刺激劑或維生素D甾醇進行治療；既往病史中有出血和/或需要輸血；目前使用血管緊張素轉換酶抑制劑以及使用華法林治療可能會導致明顯失血的患者；妊娠。

1.3 樣本采集與檢測 患者入院后于次日早晨8∶00～10∶00采集血液樣本檢測甲狀旁腺功能指標血清iPTH水平，腎功能損傷相關指標血清尿素(urea，Ur)、肌酐(serum creatinine，SCr)、胱抑素C(cystatin c，Cys)、尿酸(uric acid，UA)、估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)水平，鈣磷代謝相關指標血清鈣(calcium，Ca)、磷(phosphorus，P)水平，以及貧血相關指標(hemoglobin，Hb)水平。參考歐洲近期標準，以Hb<100 g/L作為CKD患者腎性貧血的分界點[6]。

1.4 實驗方法與儀器 采用深圳新產業Maglumi 2000Plus測定血清iPTH水平；采用日立7600p全自動生化分析儀檢測血清Ur、SCr、Cys、UA、P和Ca水平；采用邁瑞BC6000全自動血液分析儀檢測患者Hb水平。

1.5 統計學方法 使用SPSS 25.0軟件對數據進行統計分析。非正態分布計量資料以M(P25,P75)表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH秩和檢驗，進一步兩兩比較采用Nemenyi檢驗。計數資料以頻數或率表示，組間比較采用χ2檢驗。兩變量間相關性分析采用Spearman相關分析。用多重線性回歸分析iPTH對腎功能和腎性貧血的影響。采用受試者工作特征 (receiver operating characteristic curve,ROC)曲線分析iPTH在晚期腎功能損傷[eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)]及Hb<100 g/L的預測價值。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組對象一般資料及實驗室指標比較 3組對象在性別和年齡分布上差異無統計學意義(P>0.05)；CKD早期組UA、Ur、SCr、Cys水平高于健康對照組，Hb、eGFR水平低于健康對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)；CKD晚期組iPTH、UA、Ur、SCr、Cys、P水平高于CKD早期組和健康對照組，Hb、eGFR水平低于CKD早期組和健康對照組，Ca水平低于健康對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組對象一般資料及實驗室指標比較

2.2 CKD患者血清iPTH水平與其他血液參數的相關性分析 經Spearman相關分析，結果顯示CKD患者Hb和eGFR與血清iPTH水平呈負相關(rHb=-0.415，reGFR=-0.736，P<0.05)；CKD患者Ur、SCr、Cys和P與iPTH水平呈正相關(rUr=0.662、rSCr=0.812、rCys=0.756、rP=0.423，P<0.05)；CKD患者性別、年齡、UA和Ca與血清iPTH水平之間不存在相關性。

2.3 iPTH對CKD患者腎功能的影響分析 將CKD患者eGFR作為因變量，相關臨床資料和實驗室指標作為自變量，進行多因素回歸分析，因eGFR由SCr計算而來，故SCr不再作為自變量進行分析。在本研究中，性別為二分類變量，其他自變量為定量數據，多因素回歸分析時將男性賦值為1，女性賦值為0，為保證數據分析效能，定量數據直接代入進行回歸分析。經多重共線性分析，各指標之間不存在共線性；經多重線性回歸分析，iPTH為腎功能的獨立影響因素(β=-3.324，P=0.003)。見表2。

表2 iPTH對CKD患者腎功能的影響分析

2.4 iPTH對CKD患者Hb濃度的影響分析 以CKD患者Hb指標作為因變量，相關臨床資料和實驗室指標作為自變量，進行多因素回歸分析。在本研究中，性別為二分類變量，其他自變量為定量數據，多因素回歸分析時將男性賦值為1，女性賦值為0，為保證數據分析效能，定量數據直接代入進行回歸分析。經多重共線性分析，各指標之間不存在共線性；經多重線性回歸分析，iPTH是CKD患者Hb濃度的獨立影響因素(β=-3.125，P<0.001)。見表3。

表3 iPTH對CKD患者Hb濃度的影響分析

2.5 血清iPTH水平對CKD晚期腎功能損傷及腎性貧血的預測價值分析 以iPTH為檢驗變量，eGFR<60 mL/(min·1.73m2)和Hb<100 g/L作為CKD晚期腎功能損傷和腎性貧血診斷金標準并作為狀態變量，繪制ROC曲線，分別得出iPTH判斷CKD晚期腎損傷和腎性貧血的靈敏度、特異度和曲線下面積(area under curve, AUC)，再計算約登指數，根據約登指數計算最大值為最佳臨界值。ROC曲線分析顯示，血清iPTH對CKD晚期腎功能損傷和腎性貧血均具有輔助診斷價值(P<0.05)；當iPTH取56.25 pg/mL時，對CKD晚期腎功能損傷具有最大診斷效能，AUC為0.769，AUC 95%置信區間分別為(0.711，0.827)，診斷靈敏度和特異度分別為72.55%和78.36%；當iPTH取40.15 pg/mL時，對腎性貧血具有最大診斷效能，AUC為0.761，AUC 95%置信區間分別為(0.702，0.821)，診斷靈敏度和特異度分別為80.14%和73.32%。見圖1、2。

圖1 iPTH預測CKD晚期腎功能損傷的ROC曲線

圖2 iPTH預測腎性貧血的ROC曲線

3 討論

iPTH是一種由84個氨基酸組成的單鏈激素，主要由甲狀旁腺主細胞分泌產生，iPTH從前甲狀旁腺激素原中分解出來，然后儲存在分泌顆粒中，呈晝夜節律和脈沖性分泌[7]。SHPT是CKD重要并發癥之一，由于CKD患者腎功能減退，缺乏活性維生素D和剩余功能性腎單位等，從而引起機體骨和礦物質代謝變化，刺激iPTH合成和分泌的增加[8-9]。終末器官對iPTH 作用的低反應性也可能導致CKD中SHPT的惡化，因為需要越來越高水平的iPTH來維持Ca穩態。

CKD誘導的iPTH代謝和信號轉導的改變顯著地影響iPTH與CKD預后(如腎性骨病、血管鈣化、存活)之間的關系。盡管iPTH受到諸多因素影響，但其在預測CKD骨代謝方面具有獨特優勢，仍作為CKD的預后生物標志物和治療靶點。隨著腎功能損傷的加重，血清iPTH水平逐漸升高，并與腎臟損傷的程度呈現一定的相關性[10]。本研究發現CKD患者血清iPTH水平與腎功能損傷相關生物標志物具有高度一致性，iPTH水平越高，腎功能損傷愈嚴重，與袁光勇等[11]的研究結果相一致。邢小平等[12]研究認為iPTH能夠在一定程度上反映CKD的進展，評估疾病的嚴重程度。本研究也得出了類似結論，經多重線性回歸分析顯示，iPTH水平是CKD患者腎功能的獨立影響因素；同時，ROC曲線分析顯示，血清iPTH對CKD晚期腎功能損傷具有輔助診斷價值(AUC=0.769，P<0.05)，這進一步表明血清iPTH水平檢測在CKD患者腎功能損傷的臨床診斷和監測中具有重要預測價值，可用于評估腎臟疾病進展情況[13]。

目前，SHPT是誘發CKD患者腎性貧血的公認病因，但其誘發機制尚未被廣泛認識[14]。iPTH被認為是一種尿毒癥毒素，研究顯示iPTH可抑制EPO的合成，縮短紅細胞的存活時間，通過減少血小板聚集而增加失血量并導致骨髓纖維化，從而降低機體的造血功能[4]。有研究[15-16]表明，EPO治療反應低的主要因素之一是SHPT，且降低血清iPTH可以改善貧血治療效果。吳紅梅等[17]研究認為iPTH是影響CKD患者Hb濃度的唯一獨立因素，不僅不受患者年齡、性別、血清鐵含量、炎性因子指標、營養等因素的影響，同時還與患者腎功能無關，與本研究中血清iPTH水平可能是CKD患者Hb獨立影響因素的結果相一致。本研究發現，血清iPTH水平與患者Hb呈負相關(r=-0.415，P<0.05)，國外學者[8,18]也得出類似研究結論。新版KDIGO指南指出，成人慢性腎功能衰竭并進行透析治療的患者應在Hb為90～100g/L時開始使用EPO治療[19]。在本研究中，ROC分析顯示iPTH對CKD患者腎性貧血(Hb<100 g/L)具有一定的輔助診斷價值(AUC=0.761，P<0.05)，提示iPTH可以作為CKD患者腎性貧血的監測指標，也可以作為開始使用EPO治療的預測指標。

綜上所述，CKD患者普遍存在腎功能損傷和腎性貧血，隨著CKD患者病情的加重，血清iPTH水平升高，腎功能損傷和腎性貧血也愈加嚴重，血清iPTH水平是CKD腎功能和Hb濃度的獨立影響因素，血清iPTH水平檢測對于CKD患者腎功能損傷和腎性貧血有一定的輔助診斷和預測價值。在臨床工作中，應盡早對CKD患者進行iPTH水平監測，以評估患者腎損傷程度和腎性貧血程度并采取有效的防治措施。