以糖尿病為首發癥狀的線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作綜合征1例

佘敦敏 張真穩 閆彩鳳 劉 彥 馮尚勇 李 影 陳 暉

1 病例資料

患者，女性，38歲，因“血糖升高3年，反復嘔吐2個月”入院，有輕度雙耳聽力下降，舅舅早亡，母親及妹妹有糖尿病病史，其母親死于“急性腦梗死”?；颊?年前出現口干、多飲、體質量下降癥狀，在當地醫院診斷為“1型糖尿病”，并開始注射胰島素治療(門冬胰島素30 R 早12U晚8U餐前皮下注射)，平素血糖控制一般,空腹血糖控制在6～8 mmol/L。2月前無明顯誘因下出現惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內容物，偶伴頭暈，當地醫院診斷為“1型糖尿病，糖尿病酮癥酸中毒”，予以補液、降糖、糾酸等治療后癥狀略有好轉，但此后嘔吐癥狀反復，為求進一步診治來本院就診。入院查體：體溫36.3℃，心率100次/分，呼吸 24次/分，血壓 96/57 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)，身高 152 cm，體質量40 kg，身體質量指數 17.3 kg/m2，發育良好，神志清楚，體型消瘦，查體合作，血質外貌，無皮膚紫紋，陰毛、腋毛分布正常，雙側甲狀腺Ⅰ度，無結節或包塊，雙側乳腺發育正常，無溢乳，無乳暈發黑，律齊，未聞及病理性雜音，雙肺呼吸音清，腹軟，無壓痛、反跳痛，陰毛呈女性分布。雙下肢無水腫，雙足背動脈搏動可，四肢肌力5級，肌張力正常，生理反射存在，病理反射未引出。

入院后行相關實驗室檢查：空腹血糖 12.7 mmol/L，糖化血紅蛋白8.6%，C肽興奮試驗：0 h 0.74 ng/mL，1h 1.23 ng/mL，2 h 1.45 ng/mL，胰島自身抗體(-)，胰島細胞抗體(-)，抗谷氨酸脫羧酶抗體(-)；血氣分析：乳酸 1.10 mmol/L；尿常規：尿糖3+，酮體4+。入院后繼續予以充分補液、胰島素皮下注射、止吐等治療后癥狀略有好轉，但仍時有中上腹不適、嘔吐癥狀?；颊呷朐阂恢芎蟪霈F癲癇大發作，急查頭顱CT：雙側額頂葉皮層下見多發斑點、片狀低密度影，邊緣欠清。雙側基底節區對稱性鈣化影(見圖1)。血氣分析示乳酸10.1 mmol/L，轉入重癥監護病房行連續腎臟替代療法，治療3天后癥狀好轉轉回我科，轉回我科后仍表現納差、中上腹不適。約1周后患者下床輕度活動后再次出現惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內容物，予以莫沙必利、胃復安等胃動力藥物治療，效果不佳，監測動脈血氣乳酸持續升高，波動于2.5～4.1 mmol/L。電測聽：神經性耳聾。頭顱MRI：雙側額頂葉皮層下白質、半卵圓中心、放射冠區腦白質變性。T1WI 中雙側基底節對稱高信號。后行功能MRI示：雙側額頂葉皮層下白質、半卵圓中心、放射冠區腦白質變性，T1WI 中雙側基底節對稱高信號，考慮為鈣質沉積(見圖2)。結合患者臨床特點及輔助檢查結果，考慮線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episode，MELAS)可能。因患者及家屬拒絕肌肉活檢，送外周血線粒體基因篩查，結果提示：線粒體MT-TL1基因m.3243A>G突變(見圖3)。治療方案：轉科后繼續予以胰島素降糖，輔酶Q10、維生素B1、維生素B2口服改善線粒體功能，后患者癥狀逐漸好轉后出院?；颊叱鲈?個月后復診隨訪，患者惡心、嘔吐癥狀逐漸緩解，未再出現癲癇發作，血糖控制良好。

圖1 患者頭顱CT圖像

注：雙側額頂葉皮層下白質、半卵圓中心、放射冠區腦白質變性，與前片(2016-1-18)相仿。T1WI 中雙側基底節對稱高信號，ESWAN 呈低信號，考慮為鈣質沉積。

圖3 外周血線粒體基因二代測序示MT-TL1基因m.3243A>G突變

2 討論

MELAS綜合征是一組因線粒體基因發生突變或缺失導致的以線粒體腦肌病、乳酸酸中毒和卒中樣發作為主要臨床表現的母系遺傳性疾病[1]。80%的MELAS 患者線粒體基因發生m.3243A>G突變，人群中發生率約為8～236/100 000[2]。MELAS的診斷基于以下幾點：①40歲之前發生的卒中樣發作；②以抽搐或/和癡呆為主要表現的腦??；③存在以乳酸酸中毒和/或病理活檢破碎紅纖維為特征的線粒體疾病。線粒體基因的突變會導致線粒體翻譯受損，從而導致線粒體蛋白質合成減少，影響電子傳遞復合體亞基的合成，繼而使得線粒體能量生產受損[3]。

卒中樣發作是MELAS綜合征最主要的臨床表現之一，典型的臨床表現包括頭痛、部分性失語、視力下降、癲癇以及精神狀態異常[4]。本例患者以癲癇發作為主要神經系統表現，患者既往有聽力下降，經檢查為神經性耳聾，這也是神經系統受累的表現。高乳酸血癥也是MELAS常見的臨床表現，約發生在94%的患者[5]，但高乳酸血癥非MELAS典型的臨床癥狀，因此容易被忽略。國內文獻報道僅有3.16%的MELAS患者以糖尿病為首發表現[6]。線粒體糖尿病的發病機制主要是：線粒體基因突變導致細胞內氧化磷酸化障礙，導致供能不足，進而抑制了胰腺β細胞鉀離子通道的關閉及鈣離子通道的開放，致使胰島素分泌受抑制。此外，線粒體基因突變導致線粒體基因編碼蛋白合成減少，細胞核與線粒體編碼氧化磷酸化亞基之間的不平衡，導致胰腺內β細胞的漸進性損失[7]。本例患者由于發病年齡較輕，體型消瘦，胰島素功能以胰島功能缺乏為主，被誤診為1型糖尿病。因此，如糖尿病患者存在母系遺傳病史，有腦卒中樣發作、高乳酸血癥或神經性耳聾等特征時，應考慮存在線粒體基因突變所致糖尿病的可能。

MELAS及線粒體糖尿病并不罕見，對于此類患者，詳細的詢問病史及家族史很重要，如有母系糖尿病遺傳家族史，或有聽力障礙、家族中有發作性癲癇、早亡的家族史，應進一步做神經系統影像學、乳酸檢測以及基因檢測等明確診斷，以期盡早治療。