醒腦開竅針法聯合經顱直流電刺激對慢性意識障礙患者促醒作用的影響

呂 倩 章 瑋 張 利

伴隨急診救治水平提高，遺留慢性意識障礙（prolonged disorders of consciousness，pDoC）患者數量日益增多。現階段我國有pDoC 患者70000～100000 例，以每年10 萬人次速度增加，累計醫療支出達（300～500）億元[1]，對患者家庭和社會均造成沉重的負擔。尋找治療pDoC 的有效措施一直是該領域的難點[2-3]，近年來中醫治療因其方便、經濟的優勢逐漸受到重視，以醒腦開竅針法應用最普遍。但研究對象主要為急性意識障礙患者，對pDoC 患者的報道較少[4-5]。多項研究證明，經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，t-DCS）是具有神經調節功能的非侵入性皮質刺激技術，憑借其可調可控、無創、便捷等優點有望成為臨床上非侵入性神經調控促醒治療的首選[6-8]。因此，t-DCS 的神經調節功能或可增強醒腦開竅針法的促醒療效。本研究擬通過連續腦電功能檢測，并結合相關量表評分闡明醒腦開竅針法聯合t-DCS 治療在促進pDoC 患者意識恢復中的臨床療效，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2020 年1 月至2021 年1 月浙江省人民醫院康復醫學科收治的pDoC 患者60 例。隨機數字表法分為t-DCS 組、醒腦開竅針刺組（針刺組）和醒腦開竅針刺聯合t-DCS 組（聯合組），每組20 例。本研究已通過浙江省人民醫院倫理委員會批準（批準號：2019KY230）。

1.2 納入標準（1）符合Giacino 在2002 年制定的MCS 國際診斷標準[9]或Laureys 在2010 年提出的UWS 診斷標準[10]；（2）病程在28 d 以上；（3）近1 個月內均未使用任何鎮靜藥物或抗癲癇藥物；（4）無顱骨缺損或顱骨修補；（5）無明顯腦水腫、無嚴重腦萎縮；（6）家屬簽署知情同意書。

1.3 排除標準（1）既往神經或精神疾病史；（2）有腦缺血或腦出血病史；（3）有腫瘤病史；（4）生命體征不穩定。

2 方 法

2.1 治療方法 t-DCS 組、針刺組和聯合組均給予常規促醒治療，包括藥物、語言、聲光刺激、運動療法和高壓氧治療等。

2.1.2 針刺組 采用醒腦開竅針法治療，主穴取百會、人中、涌泉（雙）、勞宮（雙）、風池（雙）；配穴取印堂、內關、三陰交、十宣、關元、氣海、太沖。常規消毒皮膚，采用“華佗牌”無菌針灸針（蘇州醫療用品有限公司生產），用提插捻轉瀉法強刺激雙側內關穴，直刺1～1.5 寸，行針1 min；繼用雀啄法刺水溝穴，向鼻中隔方向斜刺0.3～0.5 寸，至眼球濕潤或流淚為度；再刺三陰交，沿脛骨后緣與皮膚呈45°角斜刺1～1.5寸，用提插補法，以肢體及手指、抽動3 次為度。留針20 min，1 次/d，5 次/周，持續治療4 周。

2.1.3 t-DCS 組 采用美國Soterix Medical Low-Intensitive tES 型經顱直流電刺激器，4.7 cm×6.7 cm EASYpad 海綿電極。陽極刺激左側背外側前額葉背外側前額皮層區，根據國際腦電圖10/20 系統電極放置法，定位F3，陰極置于對側肩部。刺激強度為2 mA，20 min/次，1 次/d，5 次/周，持續治療4 周。

2.1.4 聯合組 在t-DCS 治療同時進行醒腦開竅針法促醒治療，療程時間同t-DCS 和針刺組。

2.2 觀察指標

2.2.1 量表評定 所有患者在入組前后均完成修訂的JFK 昏迷恢復量表（Coma Recovery Scale-Revised，CRS-R）[11]和格拉斯哥昏迷指數（Glasgow Coma Scale，GCS）[12]評定，3 個月后再進行格拉斯哥預后評分量表（Glasgow Outcome Scale，GOS）[13]評定。所有評定由經過統一培訓的2 名康復醫學臨床醫師共同完成。其中CRS-R 評定內容包括六個方面：聽覺功能、視覺功能、運動功能、言語反應、交流和喚醒度，總分為23 分，當運動功能評分達到6 分或交流功能評分達到3 分時，認為患者達到脫離最小意識狀態（exit minimally conscious state，eMCS），即感知恢復。GCS 昏迷程度以睜眼、言語、運動三者分數加總來評估。清醒：15 分，輕度（似睡非睡）：13～14 分，中度（淺昏迷）：9～12 分，重度（昏迷）：3～8 分，以評分等級降低代表昏迷程度減輕。根據GOS 評分，分數為4～5 分時患者預后良好，1～3 分時患者預后差。

2.2.2 連續腦電功能監測 分別在患者入組前和治療4 周后使用智能連續腦電監測30 min，使用美國尼高力公司生產的Nicolet One Monitor 腦功能監護儀描記，常規腦電圖參照國際10/20 電極安放法，采用8 導（Fz 點為接地電極，Cz 點為參考電極，以及F3、F4、C3、C4、T3、T4、P3、P4）記錄。各導聯電阻控制在5 kΩ 以內，濾波范圍1～30 Hz，持續監測患者雙側振幅整合腦電圖（amplitude integrated electroencephalogra，aEEG）。根據每階段患者多次監測數據，分別計算患者雙側aEEG 靜息狀態下的平均值，按照分類標準，10 μV＜aEEG＜50 μV 為正常，5 μV≤aEEG≤10 μV 為輕度異常，aEEG＜5 μV 為重度異常，aEEG＜2 μV 為腦死亡，由1 名有經驗的臨床醫師記錄、計算并轉化為等級分級。

2.3 統計學方法 應用SPSS 26.0 軟件進行統計分析，計數資料采用例（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料符合正態分布采用均數±標準差（）表示，組內比較采用配對樣本t 檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 三組pDoC 患者一般資料比較 三組患者的年齡、性別、病程比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 三組pDoC 患者一般資料比較

3.2 三組pDoC 患者GCS、CRS-R 及GOS 評分比較三組患者治療前GCS、CRS-R 和GOS 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。經過4 周治療后，三組患者GCS、CRS-R 和GOS 評分均有明顯改善（P＜0.05），聯合組GOS 評分明顯優于各單獨治療組，CRS-R 評分優于針刺組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 三組pDOC 患者治療前后CRS-R、GCS 及GOS 評分比較（分，）

表2 三組pDOC 患者治療前后CRS-R、GCS 及GOS 評分比較（分，）

注：t-DCS 組為常規康復治療基礎上予t-DCS 治療；針刺組為常規康復治療基礎上予醒腦開竅針刺治療；聯合組為常規康復治療基礎上予t-DCS 聯合醒腦開竅針刺治療；pDoC 為慢性意識障礙；t-DCS 為經顱直流電刺激；CRS-R 為修訂的JFK 昏迷恢復量表；GCS 為格拉斯哥昏迷指數；GOS 為格拉斯哥預后評分；與本組治療前比較，aP＜0.05；與t-DCS 組治療后比較，bP＜0.05；與針刺組治療后比較，cP＜0.05

3.3 三組pDoC 患者aEEG 分級比較 三組患者治療前aEEG 分級比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。經過4 周治療后，三組患者aEEG 分級正常者增加，重度異常者減少，治療前后aEEG 分級比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。三組間比較，聯合組優于針刺組和t-DCS 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 三組pDoC 患者aEEG 分級比較[例（%）]

3.4 三組pDoC 患者感知恢復、昏迷減輕及預后良好組間比較 各組pDoC 患者感知恢復、昏迷減輕及預后良好例數比較，其中昏迷減輕程度比較差異有統計學意義（P＜0.05），聯合組優于針刺組和t-DCS組（P＜0.05）。見表4。

表4 三組pDoC 患者感知恢復、昏迷減輕及預后良好比較（例）

4 討論

pDoC 是指多種原因導致高級神經中樞結構與功能活動受損，患者對自身和周圍環境刺激的覺醒感知能力下降或喪失，在中醫屬于“神昏”“昏聵”“厥”“逆”等范疇，界定時間為發病28 d 后。pDoC 發病機制尚不清楚，目前較為流行的有中央環路假說及神經機制假說[14]。t-DCS 作為一種無創、可控和便攜的新技術在神經病學、精神病學和生理學等領域都有優秀的表現。研究表明，t-DCS 是通過閾下神經元膜電位的調節改變自發的大腦活動和興奮性，從而分別增加或減少皮質的興奮性[15-16]。且t-DCS 有調節神經元及膠質細胞功能，參與谷氨酸能、氨基丁酸能、多巴胺能、羥色胺能、膽堿能遞質及腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophicfactor，BDNF）的調節[17]，磁共振波譜分析在t-DCS 陽極和陰極刺激M1 區后觀察到了γ-氨基丁酸的減少[18]。以上證據均表明，t-DCS 在治療意識障礙方面有充分的理論支持，但未細分到pDoC 的治療上。

醒腦開竅針法是石學敏院士針對中風的基本病理因素“瘀血、肝風、痰濁”等蒙蔽清竅導致的“竅閉神匿、神不導氣”病機新說提出的針刺療法。中醫認為，昏迷多因清竅被蒙，“神明”失其作用而成。其病機為神不導氣，氣血阻滯，腦髓失養。昏迷早期，往往出現“閉證”，治療上宜蘇厥醒神，開竅通關為主[19]。故醒腦開竅針法近年來不僅被廣泛用于治療中風引起的急性昏迷，也用于治療顱腦損傷、缺血缺氧等原因引起的意識不清[20-21]。龐青民等[22]研究顯示，醒腦開竅針刺法能夠激活mTOR-EAAT2 通路，從而減輕神經功能損傷癥狀，抑制肌張力提高，改善大腦皮層氨基酸類神經遞質的代謝。韓林等[23]研究發現，醒腦開竅針刺法可抑制腦缺血后細胞凋亡，對抗腦缺血再灌注損傷。

研究表明，聯合組的患者經過一個療程的治療后GCS、CRS-R、GOS 評分及aEEG 分級均有明顯改善，表明t-DCS 及醒腦開竅針法對pDoC 患者有明顯治療效果，且聯合組優于t-DCS 組和針刺組。分析原因與醒腦開竅針法改善大腦血流灌注，激發腦細胞活性，而t-DCS 增強皮質脊髓束興奮性，在一定程度上修復連接意識的基本環路，增加神經可塑性有一定關聯，這兩種方法聯合使用起到了協同增效的作用。區分植物狀態和最小意識狀態是CRS-R 量表的優勢，聯合組感知恢復例數大于針刺組和t-DCS組，但無明顯差異。這可能與pDoC 疾病損傷嚴重，且病程較長有一定關聯，但在恢復意識方面的療效也不可忽視。而昏迷程度減輕能分階段描述患者的變化，聯合組明顯優于針刺組和t-DCS 組。aEEG 作為一種客觀證據，已經成為腦功能檢測的首要手段之一，能有效評估腦功能狀態，對預后的評價、可逆性的昏迷、植物狀態和腦死亡的判斷和甄別都有一定的價值。本研究中的aEEG 分級比較，聯合組明顯優于單獨針刺及t-DCS。

綜上所述，醒腦開竅針刺法聯合t-DCS 治療可改善pDoC 患者意識障礙，緩解神經功能缺損癥狀，療效優于單純醒腦開竅針刺或t-DCS 治療。