拉莫三嗪分散片聯合丙戊酸鈉治療兒童癲癇的療效及安全性研究

包旭芳，常大川，全翠芬，龐曉鳳

（南部戰區海軍第一醫院兒科，廣東湛江 524005）

癲癇是兒童常見的神經系統疾病之一，口服抗癲癇藥是大部分癲癇患兒的主要治療方法，藥物治療原則是根據癲癇發作類型和癲癇綜合征分類而規范選用合適藥物[1-2]。兒童癲癇長程管理理念是注重診療的全過程，應兼顧抗癲癇藥的療效和安全性，以提高長期治療有效率。丙戊酸鈉作為經典廣譜抗癲癇藥是指南推薦的多種發作類型的初始單藥首選藥物；拉莫三嗪分散片作為新型抗癲癇藥物的代表，針對兒童癲癇用藥特點改進了劑型[3]。基于此，本文主要研究拉莫三嗪分散片聯合丙戊酸鈉治療兒童癲癇的療效及對患兒行為認知功能的影響，為臨床兒童抗癲癇治療提供一定的理論指導，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年12月至2020年6月南部戰區海軍第一醫院就診的癲癇患兒共43例。對于入選患兒按隨機數字表法的分組方式分為兩組。其中治療組共23例患者，男女比例為12∶11；年齡4～14歲，平均年齡（7.39±2.65）歲；病程6～16個月，平均病程（8.75±2.66）個月；影像學（MRI/CT）異常8例，腦電圖異常18例，圍產期損失史4例。對照組共20例患者，男女比例為11∶9；年齡4～14歲，平均年齡（7.60±2.21）歲；病程6～18個月，平均病程（8.85±2.49）個月；影像學（MRI/CT）異常8例，腦電圖異常16例，圍產期損失史3人。兩組患兒的性別、年齡、入組前病程、影像學檢查、腦電圖、圍產期損傷史等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）具有可比性。本研究經南部戰區海軍第一醫院醫學倫理委員會審批通過，且已取得所有患兒父母或法定監護人同意并簽署知情同意書。納入標準：①符合癲癇的診斷標準和癲癇發作分類[4]；②均在口服丙戊酸鈉治療3個月后仍有發作。排除標準：①誘發性發作（包括高熱驚厥、血糖異常、腦炎、腦外傷等誘因的急性期發作）；②顱內進展性疾病，如：腫瘤；③過敏體質；④不能接受長期服藥及拒絕隨訪者；⑤存在嚴重心、肝、腎功能損害者。

1.2 治療方法 兩組患兒均使用丙戊酸鈉[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準字H20041435，規格：300 mL∶12 g]治療，2次/d，初始用藥劑量是每次15 mg/kg，藥物最高用量應保證在20～30 mg/kg。對照組添加卡馬西平（齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021328， 規 格：0.1 g×100片），＜6歲起始劑量為5 mg/kg，每5～7 d增加1次劑量，至10～20 mg/kg；≥6歲起始劑量0.05～0.1 g，2次/d，每周增加0.1 g，每天最大劑量不超過1 g。治療組選擇添加拉莫三嗪分散片（GlaxoSmithKline pharmaceutical S.A.，注冊證號H20180092，規格：25 mg×30片）治療，采用逐步遞增給藥：第1～2周：0.15 mg/kg/次，1次/d；第3～4周：0.3 mg/ kg/次，1次/d；第5周及以后1～5 mg/kg/次，1～2次/d。兩組患兒均治療12個月。根據患兒的控制情況和耐受情況調整劑量達最佳效果，進入維持期無效者繼續加量至可耐受的最高劑量，至最高劑量部分有效且可耐受則選擇添加另一種藥物，無效或者不可耐受則替換另一種藥物。采用定期門診或電話隨訪方式，每月至少1次隨訪，若有特殊情況（如發作加重等）隨時就診。隨訪內容包括用藥情況、發作記錄、睡眠情況、不良反應情況。隨訪時間至少1年或至退出試驗的時間。

1.3 觀察指標 ①療效判斷：觀察期內癲癇發作頻率較基線降低75%～99%為顯效；觀察期內癲癇發作頻率較基線降低50%～74%為有效；觀察期內癲癇發作頻率較基線降低＜50%或有增加為無效。總有效率=（顯效病例數+有效病例數）/總病例數×100%。②兩組不良反應情況。包括皮疹、嗜睡、惡心、頭疼/頭暈、食欲減退。③行為異常檢測：分別于治療前、治療后12個月對患兒親屬（父親或母親）進行Rutter兒童行為問卷（父母用）評估[5]。可評出總分、A行為（反社會行為）分和N行為（神經癥行為）分。總分13分認定有行為問題，其中A＞N為A行為，N＞A為N行為，二者相等為M行為（混合性行為）。④認知評定：分別于治療前、治療后12個月（或因不良反應退出試驗前）對患兒采用洛文斯頓作業療法認知評定量表第2版（LOTCA-Ⅱ/D）進行評估[6-7]，該量表包括6個方面26個條目,其中條目1～2為定向，條目3～6為視知覺，條目7～9為空間知覺,條目10～12為動作運用，條目13～19為視運動組織，條目20～26為思維操作。注意力與專注力的得分通過計算測驗時所用時間和提醒次數來判定。除了條目1、2記分為1～8分,條目20～22記分為1～5分外，其余記分為1～4分。

1.4 統計學分析 采用SPSS 24.0統計學軟件處理數據。計量資料以（）表示，采用t檢驗；計數資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗（費希爾精確檢驗）。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床療效比較 治療后，兩組患兒的治療總有效率相比，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組患兒不良反應發生情況比較 兩組患兒之間總的不良反應發生情況比較，治療組明顯少于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒不良反應發生情況比較[例（%）]

2.3 兩組患兒行為異常檢出情況比較 治療前治療組中共檢測Rutter兒童行為問卷總分＞13分認定有行為問題的患兒6名，對照組也有6名，治療后治療組總分大于13分的患兒減少為2名，而對照組無明顯改善仍有6名。差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患兒行為異常檢出情況比較[例（%）]

2.4 兩組患兒認知情況比較 治療后治療組患兒在定向力、視知覺、空間知覺、動作運用、視運動組織、思維操作、注意及專注力等各項指標均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患兒認知情況比較（ ）

表4 兩組患兒認知情況比較（ ）

例數 定向力 視知覺 空間知覺 動作運用 視運動組織 思維操作 注意及專注力治療組 23 14.00±1.41 13.83±1.69 11.54±0.89 11.48±0.89 22.17±2.14 25.61±3.59 3.91±0.41對照組 20 12.25±1.41 11.80±1.58 9.75±2.07 9.80±1.44 17.95±1.97 18.50±1.79 2.90±0.45 t值 4.05 4.04 3.77 4.68 6.66 8.02 7.68 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

3 討論

目前癲癇初始單藥治療無發作率僅為45.7%，治療效果欠佳[8]。有研究表明，在初始單藥治療無效后，進行用藥方案的調整，選擇聯合用藥方案獲得的癲癇無發作概率明顯高于單藥替換治療[9]。而權威指南也均推薦單藥治療沒有達到無發作時應當進行聯合治療[10-11]。近些年聯合治療在癲癇臨床實踐中已獲得廣泛應用。有研究表明，在總體門診癲癇患兒中聯合治療的比例高達43.6%[12]。而聯合治療方案中最常使用的是兩種不同作用機制的藥物聯合[13]。不同機制藥物聯合治療中，鈉通道阻滯劑+突觸囊泡蛋白2A或鈉通道阻滯劑+多重機制的聯合治療方案更利于患兒堅持用藥[14]。拉莫三嗪分散片作為新型抗癲癇藥物的代表，作用機制主要為鈉通道阻滯劑，與經典抗癲癇藥相比，拉莫三嗪具有耐受性良好、酶誘導和酶抑制不明顯、妊娠期毒性較小等優點，其療效肯定，不良反應發生率低，是指南推薦的多種癲癇發作的一線藥物和添加治療藥物[10,15]。從本研究結果可以看出，拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療兒童癲癇療效較顯著，且不良反應顯著少于對照組（P＜0.05），證明其安全可靠。

兒童癲癇有其特殊性，開展藥物治療可能影響患兒的心理社會功能、學習能力、行為和認知功能等。洛文斯頓作業療法認知評定量表（LOTCA-II/D），有較好的信度及效度，目前被廣泛運用于兒童、腦外傷、卒中后腦功能的評估[6-7]。本研究結果顯示治療組患兒較對照組在認知方面具有明顯優勢（P＜0.05）。分析原因，可能與癲癇得到控制、腦功能得以進一步發育完善、年齡成長導致學習能力增強等因素相關。本研究還顯示治療組在行為異常檢測方面有改善趨勢，但由于樣本量小，未能體現出兩組間的差異，未來擴大樣本量可能會體現差異。

兒童癲癇依從性較差，也是開展藥物治療的一個挑戰。在眾多限制兒童癲癇患兒藥物依從性的相關因素中，比較值得關注的除了藥物不良反應以外，藥物的劑型、味道、藥片大小也是不可忽視的重要因素[16]。拉莫三嗪分散片升級劑型更適用于兒童癲癇患兒。首先分散片劑量較小，便于調整劑量，其次分散片有水果口味（黑加侖），易于兒童接受，再有可整片吞服也可沖水作為溶劑服用，兼有普通片劑與液體劑的優點[17]，且較液體劑便于攜帶。

綜上所述，拉莫三嗪聯合丙戊酸鈉治療兒童癲癇療效顯著，其不良反應少，安全可靠，對患兒的認知行為有較好的改善作用，值得進一步應用。