難治性抑郁癥治療中拉莫三嗪與度洛西汀的聯合用藥效果觀察

董 敏

（山東國欣頤養健康集團萊蕪中心醫院精神科，山東濟南 271100）

抑郁癥是臨床常見的一類情感性疾病，患者主要表現為自我評價低、悲觀失望[1]。抑郁癥的治療以藥物治療為主，通過規范用藥與積極的心理治療，抑郁癥患者的病情能夠得到有效改善。而部分患者在用藥后病癥無明顯改善，增加劑量及延長用藥時間均不能達到預期療效，這部分患者被稱為難治性抑郁癥（treatment-resistant depression，TRD）患者[2]。鑒于常規用藥方案不能對TRD患者起效，精神疾病治療領域的專家開始將研究的重點轉向聯合用藥。度洛西汀是抗抑郁常用藥物，屬于選擇性5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）再攝取抑制藥[3]。度洛西汀治療抑郁癥的機制尚未明確，但有研究[4]證實，抑郁癥患者體內的5-HT等神經遞質水平低于正常人群，抑制此類神經遞質的再攝取，提高5-HT等相關指標水平，有望改善患者的病癥。拉莫三嗪是新型抗癲癇藥物，臨床上被作為情感穩定劑使用，有研究表明，該藥對抑郁癥患者的治療也有一定的潛在作用[5]。本文圍繞TRD患者的聯合用藥進行分析，探討度洛西汀與拉莫三嗪聯合治療的臨床價值，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年12月期間山東國欣頤養集團萊蕪中心醫院收治的90例難治性抑郁癥患者，采用隨機數字表法，將其分為觀察組與對照組（各45例）。對照組患者中，男性19例，女性26例；年齡28～53歲，平均年齡（41.08±6.52）歲；病程9～21年，平均病程（15.54±3.16）年。觀察組患者中，男性17例，女性28例；年齡29～55歲，平均年齡（41.53±6.15）歲；病程10～19年，平均病程（14.23±3.79）年。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具可比性。本研究經山東國欣頤養集團萊蕪中心醫院醫學倫理委員會批準。患者及家屬方知情并簽署知情同意書。納入標準：①符合抑郁癥的診斷標準[6]并確診；②既往接受過兩種以上抗抑郁藥物（不同機制）的規范治療，病癥無明顯改善。排除標準：①伴其他形式精神障礙者；②合并嚴重軀體疾病；③妊娠期、哺乳期婦女。

1.2 治療方法 對照組（單藥治療）：采用度洛西汀（上海上藥中西制藥有限公司，國藥準字H20061261，規格：20 mg）口服治療，起始劑量40 mg/d，根據患者的病癥酌情增加劑量，直至達60 mg/d標準。觀察組（聯合治療）：度洛西汀治療方法、劑量同對照組；聯合拉莫三嗪（GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A，注冊證號H20160513，規格：50 mg）口服給藥，起始劑量50 mg/d，之后每隔1～2周調整劑量，最大劑量為200 mg/d。兩組患者均接受為期2個月的治療。

1.3 觀察指標 分別于治療前、治療第4周、治療第8周測定以下指標：①抑郁癥狀：采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）[7]進行評估，量表共17項，主要采用5級評分，總分85分，得分越高則抑郁癥狀越嚴重。②認知功能：采用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）[8]進行評估，量表包含3項，總分30分，得分越低，則認知功能越差。③外周血生化指標：采集兩組患者的空腹外周血5 mL，4 000 r/min離心處理15 min，通過自動生化分析儀（山東博科生物產業有限公司，型號：博科BK-200）檢測腦源性神經營養因子（BDNF）。④統計用藥期間各類不良反應的發生情況。包括頭暈、頭痛、惡心嘔吐、食欲減退等。

1.4 統計學分析 利用SPSS 25.0軟件進行數據統計。不同時間點的HAMD評分、MoCA評分、BDNF水平指標為計量資料，用（）表示，采用重復測量方差分析，不良反應為計數資料，用[例（%）]表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者HAMD評分對比 治療后，兩組患者的HAMD評分均有改善。隨時間變化，兩組患者HAMD評分均降低，且第4周、第8周觀察組患者HAMD評分均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者HAMD評分對比（分， ）

表1 兩組患者HAMD評分對比（分， ）

注：與治療前比，*P＜0.05 ；與第4周比，#P＜0.05。表中F值、P值為重復測量方差分析結果，a表示組間，b表示時間，c表示交互。HAMD：漢密爾頓抑郁量表。

組別 例數 治療前 第4周 第8周觀察組 45 32.16±3.34 11.09±3.84* 8.56±3.86*#對照組 45 32.33±2.97 14.64±3.74* 9.89±3.85*#F值 8 091.530a 141.392b 5.200c P值 ＜0.001a ＜0.001b 0.025c

2.2 兩組患者MoCA評分對比 治療后，兩組患者的MoCA評分均有改善。隨時間變化，兩組患者MoCA評分均升高，第4周觀察組患者MoCA評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），第8周觀察組患者MoCA評分略高于對照組，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者MoCA評分對比（分， ）

表2 兩組患者MoCA評分對比（分， ）

注：與治療前比，*P＜0.05 ；與第4周比，#P＜0.05。表中F值、P值為重復測量方差分析結果，a表示組間，b表示時間，c表示交互。MoCA：蒙特利爾認知評估量表。

組別 例數 治療前 第4周 第8周觀察組 45 20.64±2.09 23.07±2.03* 28.11±0.75*#對照組 45 20.71±1.98 21.31±2.05 27.82±0.78*#F值 844.463a 151.064b 2.597c P值 ＜0.001a ＜0.001b 0.111c

2.3 兩組患者BDNF水平對比 治療后，兩組患者的BDNF水平均有改善。隨時間變化，兩組患者BDNF水平均升高，且第4周觀察組患者BDNF水平略高于對照組，差異無統計學意義（P＞0.05），第8周觀察組患者BDNF水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者BDNF水平對比（ng/mL， ）

表3 兩組患者BDNF水平對比（ng/mL， ）

注：與治療前比，*P＜0.05 ；與第4周比，#P＜0.05。表中F值、P值為重復測量方差分析結果，a表示組間，b表示時間，c表示交互。BDNF：腦源性神經營養因子。

組別 例數 治療前 第4周 第8周觀察組 45 22.60±5.61# 27.64±5.76* 32.53±5.81*#對照組 45 24.04±6.08 26.07±6.08 28.24±6.26*F值 1 848.886a 303.315b 1.397c P值 ＜0.001a 0.240b ＜0.001c

2.4 兩組患者不良反應情況對比 兩組患者的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應情況對比[例（%）]

3 討論

受生活方式改變及壓力增加等因素的影響，抑郁癥患者的數量呈現出持續增長的趨勢。部分癥狀嚴重的抑郁癥患者可出現自傷、傷人等行為，繼而對自身、周圍的親人及社會造成嚴重危害。近年來，抑郁癥病因、病機等相關研究取得了一定的進展，雖然沒有明確掌握抑郁癥發病的機制及全部病因，但抗抑郁藥物的出現及心理治療水平的快速提升，給抑郁癥患者帶來了希望。TRD患者的形成與心理、社會、生物等因素有關，各項因素之間的復雜關聯，給臨床治療工作帶來了較大挑戰。從聯合用藥及選用增效劑等角度出發，探討TRD患者的用藥方案，對改善藥物治療效果有重要意義。

拉莫三嗪是新型情感穩定劑，對雙相障礙有良好的療效[9]。作為癲癇病患者治療的廣譜類藥物，合理利用該藥品，能夠有效改善各種類型癲癇發作期的相關癥狀[10-12]。在聯合用藥方面，丙戊酸聯合拉莫三嗪是臨床常見的聯合用藥方案，通過兩種藥物的相互作用，可對治療無效或者未能達到預期指標目標的癲癇病患者提供治療的希望[13]。從拉莫三嗪在癲癇病治療中的表現來看，拉莫三嗪有提高患者注意力、增強患者警覺性等作用，對大腦功能的改善有積極效應[14]。隨著拉莫三嗪藥理研究的不斷深入，其潛在的抗抑郁作用開始受到關注，將其作為增效劑，與常規抗抑郁藥物聯用，有改善療效的可能性。拉莫三嗪對心境障礙治療的機制主要與阻斷電壓敏感性鈉通道的α亞單位、減少興奮神經遞質谷氨酸鹽的釋放等有關，而部分學者也通過設計動物實驗的方式，對拉莫三嗪發揮情感穩定劑作用的具體機制進行了探討[15]。度洛西汀具有抗焦慮、抗抑郁及神經中樞止痛等功效，可應用于重度抑郁癥的治療，對緩解患者的情緒不適癥狀有良好功效。

本研究側重分析拉莫三嗪、度洛西汀聯合用藥的臨床價值，對比該用藥方案與單用度洛西汀的療效差異。在選取觀察指標時，選擇HAMD及MoCA作為評估工具，從抑郁表現、認知功能兩個層面進行評估。生化指標選擇BDNF，BDNF是人腦中較為特殊的蛋白質，在神經網絡形成過程中有重要作用，可影響胚胎神經元的發育，并參與活性依賴的神經元可塑性，對認知功能相關部位（海馬、前額葉等）有一定的保護作用。與健康人群相比，TRD患者前額葉、海馬等部分腦區的大腦灰質體積下降，BDNF水平的變化可能與患者的病情發展相關。有研究表明[16]，抑郁癥的發病與BDNF水平變化有一定的關聯，患者抑郁癥的嚴重程度與BDNF水平呈負性相關，藥物治療前后患者BDNF水平的變化，可為療效評估提供參考信息。為了解患者的近期療效與用藥后癥狀、生理指標的變化趨勢，選擇用藥前、用藥第4周及第8周作為評估的時間節點。本研究顯示，隨著治療時長變化，兩組患者HAMD評分、MoCA評分、BDNF水平均有所改善，且第4周、第8周觀察組患者HAMD評分均低于對照組，第4周觀察組患者MoCA評分高于對照組，第8周觀察組患者BDNF水平高于對照組；從用藥安全層面分析，兩組患者的不良反應發生率無組間差異，證明兩者聯合應用不會增加不良反應的發生。結合上述數據，在TRD患者的治療過程中，度洛西汀與拉莫三嗪聯合應用對患者的病情有積極影響，其實際療效優于單一用藥方案，分析其原因，考慮與兩種藥物以不同的機制影響患者的病情有關。其中，度洛西汀是抑郁癥患者的常用藥品，經臨床證實，患者用藥后焦慮、抑郁等情緒可得到明顯好轉；拉莫三嗪有增效之用，與常規抗抑郁藥協同應用，可進一步增強抗抑郁的效果、穩定患者的病情。

綜上所述，拉莫三嗪與度洛西汀聯合用藥對難治性抑郁癥的療效顯著，短期內抑郁癥狀、認知功能的改善優于單用度洛西汀，且用藥過程中的不良反應風險較小，具有一定的臨床價值。