腹腔熱灌注化療應用在上皮性卵巢癌中的臨床效果研究

李梅花，王 黎，許 倩

（常德市第一人民醫院婦二科，湖南常德 415000）

卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤，其中又以上皮性卵巢癌最常見，因其癥狀隱匿，故早期較難發現和診斷。多數上皮性卵巢癌患者發現時已屬晚期，其中卵巢癌的死亡率居婦科惡性腫瘤之首。晚期上皮性卵巢癌患者常伴有不同程度的腹膜轉移病灶及惡性腹腔積液[1]。婦科惡性腫瘤化療主要是針對腫瘤惡性程度高容易轉移或者手術切除不徹底懷疑有微轉移的病灶而進行干預[2]。腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是一種治療腹腔腹膜惡性腫瘤的治療手段，尤其是在治療腫瘤殘留病灶、控制惡性腹水方面具有顯著的優勢[3]。腹腔熱灌注化療既往多用于消化道腫瘤發生腹膜腔轉移時的患者，基于臨床在胃腸道腫瘤中積累的經驗，目前已較廣泛地將其應用于婦科惡性腫瘤[4]。目前已有研究證實，在晚期婦科惡性腫瘤的治療中實施腹腔熱灌注化療有顯著效果，同時其安全性和有效性也得到證實[5]。基于此，本研究針對上皮性卵巢癌患者采用腹腔熱灌注化療，探討這一治療方法的有效性和臨床應用價值，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2022年1月常德市第一人民醫院收治的30例上皮性卵巢癌患者為研究對象，按照隨機數字表法分組。對照組患者15例，年齡40～69歲，平均年齡（54.53±4.71）歲；國際婦產科聯合會（FIGO）臨床病理分期[6]：Ⅲ期9例，Ⅳ期6例；病理分型：漿液性囊腺癌6例，黏液性囊腺癌4例，子宮內膜樣腺癌3例，透明細胞癌2例。觀察組患者15例，年齡41～66歲，平均年齡（53.53±3.82）歲；FIGO臨床病理分期[6]：Ⅲ期11例，Ⅳ期4例；病理分型：漿液性囊腺癌5例，黏液性囊腺癌4例，子宮內膜樣腺癌3例，透明細胞癌3例。兩組患者年齡、臨床分期、病理分型比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性。本研究經常德市第一人民醫院醫學倫理委員會審核批準，患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。納入標準：①符合臨床診斷標準，并經病理確診為新發Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌[6]，美國東部協作腫瘤組（ECOG）體能狀況（PS）評分0～2分[7]；②血常規、肝腎功能正常。排除標準：①合并心、腦等臟器功能嚴重損害者；②腸梗阻患者；③腹腔內廣泛粘連者；④感染性疾病患者；⑤存在影響術后吻合口愈合的高危因素者；⑥同時參加其他臨床研究者；⑦對本研究治療使用的藥物、化療方案有禁忌證者；⑧存在精神意識障礙者。

1.2 治療方法 觀察組患者采用腹腔熱灌注化療法，首先行最大程度腫瘤細胞減滅術（CRS），并對腫瘤細胞減滅程度（CC）進行評分[8]。在減瘤術后全身麻醉狀態下于腋前線水平對患者留置腹腔引流管四根（上腹管沿結腸旁溝向下至同側的盆底；下腹管沿結腸旁溝向上至膈下，緊貼腹壁；左側管末端到結腸脾曲，以避免沖擊脾臟；右側管末端則至肝上膈下；同上或同下為1組，作為出水或入水）。灌注機器選用BR-TRG-Ⅱ型（廣州保瑞醫療技術有限公司）體腔熱灌注治療系統，具體操作步驟如下。①灌注前30 min：予以鹽酸哌替啶（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H42022074，規格：2 mL∶100 mg）50 mg+異丙嗪[華懋雙匯實業（集團）有限公司生物化學制藥廠，國藥準字H41025076，規格：62.5 mg×50片/盒]25 mg肌內注射（術后即刻行熱灌注者省略此步驟）。②患者吸氧、接心電監護；使用止吐藥昂丹司瓊（寧波天衡藥業股份有限公司，國藥準字H20057259，規格：8 mg）8 mg。③灌注前15 min：在設備輸入患者信息；連耗材后加灌注液至1 000 mL，預熱。④灌注前5 min：預熱到37 ℃，反沖進液；進液至腹腔充盈，調節進出水平衡；加入化療藥物順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H200223460，規格：2 mL∶10 mg）70 mg/m2（先將其加入0.9%的氯化鈉500 mL中溶解）。灌注中：點擊開始治療，初始灌注流量為400 mL/min，30 min后，患者如無明顯不適，調整為600 mL/min，每次使灌注液在腹腔內停留90 min。⑤灌注過程中注意監測患者生命體征，保持管道通暢。⑥灌注結束后：心電監護1～2 h，予以補液、補電解質等對癥處理。

觀察組在手術當天及術后第4天分別予以生理鹽水腹腔熱灌注，術后第2天予以順鉑70 mg/m2腹腔灌注化療1次，并予以紫杉醇175 mg/m2靜脈化療；3周后予以紫杉醇聯合卡鉑（TC）化療方案，即紫杉醇（海南海口市制藥廠，國藥準字H1098170，規格：5 mL∶30 mg）175 mg/m2和卡鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20020181，規格：10 mL∶50 mg）血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）5～6 mg/（mL·min）靜脈滴注治療，每3周治療 1 次，共計6～8次。此外，為預防紫杉醇過敏，化療前使用常規預處理，給予地塞米松（廣東華南藥業集團有限公司，國藥準字H44024469,規格：0.75 mg×100片）6 mg、苯海拉明片（山西太原藥業有限公司，國藥準字H14022436,規格：25 mg×100片/瓶）50 mg、西咪替丁（廣東恒健制藥有限公司，國藥準字H44020624，規格：0.2 g×50粒/瓶）300 mg。

對照組則在最大程度腫瘤細胞減滅術（CRS）后不進行熱灌注治療，只予以TC方案靜脈化療，TC具體用藥方案同觀察組。

1.3 觀察指標及判定標準 ①治療有效率。影像學顯示腫瘤完全消失而且未見新發病灶，持續時間≥1個月，即為完全緩解（CR）；影像學顯示腫瘤體積縮小≥50%，未見新發病灶，且持續時間≥1個月，即為部分緩解（PR）；影像學結果未見明顯變化，腫瘤體積減少＜50%或腫瘤體積增大≤25%，未見新發病灶，且持續時間≥1個月，即為穩定（SD）；腫瘤體積增大＞25%或者可見新發病灶，且持續時間≥1個月，即為進展（PD）。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。②腫瘤血清學指標。術前及每次化療前，兩組患者均采集靜脈血3 mL，以3 000 r/min 離心10 min后采集血清，置于-20 ℃保存。采用電化學發光免疫法檢測糖類抗原125（CA125）、人附睪蛋白4（HE4）水平。所有操作嚴格按照試劑盒說明指示完成。③在治療前后測定兩組患者血紅蛋白（Hb）、白細胞（WBC）、白蛋白（ALB）變化情況。首先采集患者靜脈血2 mL，其中1 mL加入含有EDTA-K2的真空管內，充分混勻，靜置15 min，采用全自動分析儀器（英國BURKARD科學儀器公司）進行檢測。對提示有血小板計數（PLT）聚集需涂片鏡檢。首先制備涂片，染色，再進行鏡檢。④記錄兩組患者術后并發癥發生情況，包括：消化道反應（惡心、嘔吐）、骨髓抑制（白細胞減少、血小板減少）、腹部癥狀（腹脹、腹痛）、肝腎功能損害等。⑤對比兩組患者對治療的滿意度情況。采用自制滿意度調查表進行評定，以85分為臨界值，分值越高，表明患者滿意度越好。

1.4 統計學分析 用SPSS 23.0統計學軟件分析本研究所有數據，計量資料以（）表示，行t檢驗，計數資料以[例（%）]表示，采用Fisher確切概率法（μ檢驗），P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療有效率比較 本研究結果顯示，觀察組總有效率（86.67%）明顯高于對照組（60.00%），差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療有效率比較[例（%）]

2.2 兩組患者Hb、WBC、ALB指標水平變化比較 本研究結果顯示，治療前，兩組患者Hb、WBC、ALB指標水平組間對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者Hb、WBC、ALB水平均降低，但組間以及同組治療前后對比，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者Hb、WBC、ALB指標水平變化比較（ ）

表2 兩組患者Hb、WBC、ALB指標水平變化比較（ ）

Hb：血紅蛋白；WBC：白細胞；ALB：白蛋白。

組別 例數治療前治療后Hb（g·L-1） WBC（109·L-1） ALB（g·L-1） Hb（g·L-1） WBC（109·L-1） ALB（g·L-1）觀察組 15 91.67±3.94 6.15±1.37 31.94±8.36 86.28±4.16 5.64±2.31 28.95±7.36對照組 15 91.63±3.95 6.14±1.36 31.90±8.29 87.34±3.85 5.61±2.30 28.86±7.34 t值 0.028 0.020 0.013 0.724 0.036 0.034 P值 0.978 0.984 0.990 0.475 0.972 0.974

2.3 兩組患者相關腫瘤標志物指標比較 本研究結果顯示，治療前，兩組患者相關腫瘤標志物檢測指標組間對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者相關腫瘤標志物水平較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者相關腫瘤標志物指標比較（ ）

表3 兩組患者相關腫瘤標志物指標比較（ ）

注：與治療前相比，*P＜0.05。CA125：糖類抗原；HE4：人附睪蛋白4。

組別 例數 CA125（μ·mL-1） HE4（pmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 15 986.82±134.01 11.03±2.95* 445.72±189.52 70.63±25.58*對照組 15 986.79±129.96 14.36±3.01* 445.84±186.70 99.45±24.97*t值 0.028 3.060 0.002 3.123 P值 0.978 0.005 0.999 0.004

2.4 兩組患者術后并發癥率比較 本研究結果顯示，兩組患者均無嚴重并發癥發生，總發生率差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者術后并發癥率比較[例（%）]

2.5 兩組患者對治療的滿意度比較 本研究結果顯示，觀察組患者對治療的滿意度為93.33%（14/15），明顯高于對照組滿意度73.33%（11/15），差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

腹腔熱灌注化療最早由美國國立癌癥研究所提出，后經美國洛杉磯國際腹腔化療會議討論后，成為癌癥治療中被應用的重要手段[9]。目前，該治療方式是通過預先在患者體內植入管道或腹腔穿刺的方法將恒溫的化療液體灌入腹腔內，使化療液體均勻分布，從而達到治療的目的[10]。

卵巢癌是女性的生殖系統腫瘤，早期不容易發現，大部分一發現即是晚期，表現為腹盆腔廣泛轉移病灶甚至合并大量腹水，對于患者的生命以及健康來說，都是一個非常巨大的威脅[1]。該癌癥的治療總原則是要爭取早期診斷、提高治愈率，晚期最大限度控制疾病進展、減少復發，延長患者生命和改善生活質量。卵巢癌患者在手術完成以后，還需要進行化療。以往的化療方案主要是以紫杉醇和鉑類為主的聯合靜脈化療方案。研究顯示，因為血液腹膜屏障的存在，常規的全身靜脈化療，藥物達腹腔濃度較低，腹腔通過率低，因而不足以完全殺滅殘存的腫瘤細胞。腫瘤細胞具備不耐熱的特點，腹腔內熱灌注化療可穩定、持久地將較高濃度的化療藥物與盆腹腔充分接觸，發揮藥代動力學的優勢從而提高腫瘤殺傷率[11]。因此，HIPEC逐漸應用于臨床。本次研究中，為提高治療效果，本研究采取腹腔熱灌注化療，與常規靜脈化療相比，腫瘤的細胞膜穩定狀態會被加溫化療液體有效破壞，其細胞的通透性也會隨之而增加，從而使得細胞對藥物的吸收和滲透得到增強，在增加細胞內藥物濃度的同時使藥物的反應速度也得到增強；另一方面，藥物的代謝機理還會隨著加溫而改變，這樣就會產生有效抑制腫瘤細胞DNA修復的作用。另外，腫瘤組織細胞與正常組織細胞具有不同的溫度耐受性，正常組織細胞能耐受45 ℃高溫，而腫瘤細胞在40～43 ℃就會死亡[13]。正是根據上述這些原理，利用高溫、低滲腹腔灌注化療治療婦科惡性腫瘤術后的患者，療效顯著[11]。另外，有研究顯示，對通過CT或MRI評估可切除所有肉眼可見癌灶，營養、體能狀況良好以及無嚴重合并癥的上皮性卵巢癌患者，規范的腫瘤細胞減滅手術聯合HIPEC治療可以改善患者生存結局[14]。

本研究中，觀察組患者的Hb、WBC、ALB變化與對照組對比，差異無統計學意義（P＞0.05），提示腹腔熱灌注化療法具有一定安全性，療效可靠。Hb是是紅細胞的主要成分，主要負責氧氣的輸送；WBC是一種免疫細胞，它主要與血液的免疫防護有關，化療可導致骨髓抑制從而使外周血中血細胞數量減少，如WBC、Hb等數量的減少。ALB是反映肝臟合成功能的重要指標，能夠有效維持體內膠體滲透壓，腹腔熱灌注治療反復沖洗引流容易使患者體液丟失從而導致低蛋白血癥。在腹腔熱灌注化療的過程中，患者上述血清指標變化不大，說明該治療方法效果良好，安全可靠。本研究還發現，治療后兩組患者的CA125水平和HE4水平都有下降，尤其是采用腹腔熱灌注化療法治療的觀察組患者下降程度更為明顯（P＜0.05）。這一結果充分表明腹腔熱灌注化療法的顯著作用。CA125是一種糖蛋白，廣泛存在于間皮細胞組織中，當人體有癌癥及炎癥時其水平會升高[14]。HE4是一種新型的卵巢癌特異性腫瘤標志物，其特異性和靈敏度高于CA125，此外，該指標在預后評價和療效監測方面也有重要價值[15]。本研究中兩組患者并發癥發生率差異無統計學意義（P＞0.05），表明腹腔熱灌注化療安全有效。

為保證治療效果，每次灌注前、灌注后2 h內均要予以患者心電監護，嚴密監測其生命體征，記錄患者自主感受，以便盡早發現異常征兆，及時處理；除了給予患者護理外，還應對其家屬進行心理支持，使其能理解治療和護理工作，幫助患者樹立堅持治療的決心和毅力，必要時，還需進行生活指導，促進其康復。

綜上所述，腹腔熱灌注化療在婦科惡性腫瘤中有顯著療效，安全性高，易被患者接受，對提高臨床療效和患者生活質量有較高的應用價值，值得臨床應用。