中醫病證結合方案聯合西藥治療輕型系統性紅斑狼瘡的臨床觀察

張利鈺，鄭雪霞，許舒迪，林昌松

（1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405）

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種主要累及中青年女性的全身多系統自身免疫性疾病，在我國的發病率呈逐年上升趨勢，目前的人群患病率約為（30.13～70.41）/10萬[1-2]。本病的病因尚不明確，可能與外界環境、自身內分泌因素、遺傳因素、藥物作用、感染因素等相關[3]，故在診治上存在一定的難度。糖皮質激素、免疫抑制劑是目前SLE的主要治療藥物，但存在用藥療程長、不良反應較多、價格相對昂貴等問題，使其在臨床中的應用受到一定程度的限制[4-5]。由于本病的高發病率、高誤診率和高醫藥費用，在威脅人類健康的同時，也加重著患者和社會的經濟負擔[6]。因此，如何在有效治療SLE的同時降低藥物的毒副作用，減輕患者的經濟負擔是目前急需攻克的難關。既往研究表明，中醫病證結合方案聯合西藥治療SLE療效確切，不僅能降低SLE疾病活動度[7]，提升患者的生活質量[8]，還具有減少激素使用量和毒副作用的優勢，故其在增效、減毒方面的作用已經受到國內外醫學界的肯定與重視[9-10]。基于此，本研究設計非隨機對照試驗，探討中醫病證結合方案聯合西藥治療輕型SLE患者的臨床療效，并進行生活質量及安全性評價，以明確中醫病證結合方案治療輕型SLE的特點及優勢。

1 對象與方法

1.1 研究對象與分組選取2021年4月至2022年1月在廣州中醫藥大學第一附屬醫院風濕科門診及住院部就診且符合招募條件的輕型SLE患者，共60例。根據患者入組時是否愿意接受中醫診療方案，分為中西醫結合治療組（試驗組）33例和西醫治療組（對照組）27例。本研究方案獲得廣州中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會的審核批準（倫理審批號：ZYYECK【2020】094）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照2009年由系統性紅斑狼瘡國際臨床協助組（SLICC）制訂的SLE臨床診斷標準及免疫學標準[11]。

1.2.2 中醫診斷標準 參照國家中醫藥管理局印發的《陰陽毒（系統性紅斑狼瘡）中醫診療方案（2017年版）》中辨證分型標準，將輕型SLE分為風濕熱痹證、陰虛內熱證、氣血虧虛證[12]。

1.3 納入標準①年齡在18～65周歲之間；②符合SLE的西醫臨床診斷標準及免疫學標準；③符合陰陽毒（SLE）的中醫診斷和辨證標準；④知情并同意參加本研究的患者。

1.4 排除標準①不符合納入標準的患者；②妊娠期、哺乳期，或近期有生育意向的女性患者；③終末期腎病、Ⅳ級心力衰竭（NYHA分級）、肝衰竭、膿毒癥、惡性腫瘤患者；④嚴重或控制不良的高血壓病（收縮壓≥160 mmHg或舒張壓≥90 mmHg）和糖尿病[糖化血紅蛋白（HbA1c）＞8%]的患者；⑤精神分裂癥或其他無法完全辨認自己行為的精神類疾病患者；⑥近1個月內參加過其他臨床研究的患者。

1.5 剔除標準①病例入組后發現不符合納入標準的患者；②依從性差，未遵醫囑按診療規范接受中西醫結合或西醫方案治療的患者；③資料不全，影響有效性和安全性判斷的患者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組（西醫治療組）在專科醫師指導下規范應用糖皮質激素和/或免疫抑制劑等治療，且不接受中醫辨證治療，具體方案參照中華醫學會風濕病分會2010年頒布的《系統性紅斑狼瘡診斷及治療指南》[13]。12周為1個療程，共觀察2個療程（合計24周）。

1.6.2 試驗組（中西醫結合治療組）在對照組西藥治療基礎上接受中醫藥辨證治療，具體方案參照國家中醫藥管理局印發的《陰陽毒（系統性紅斑狼瘡）中醫診療方案（2017年版）》，風濕熱痹型采用白虎加桂枝湯加減，陰虛內熱型采用青蒿鱉甲湯加減，氣血虧虛型采用歸脾湯加減[2]。12周為1個療程，共觀察2個療程（合計24周）。

1.7 觀察時間及項目

1.7.1 觀察時間 分別于治療前、治療第24周兩個時間點，采用相關量表對患者進行療效評價及安全性評價。

1.7.2 觀察項目 （1）狼瘡疾病活動性指數（SLEDAI）評分[14]：0～4分為基本無活動，5～9分為輕度活動，10～14分為中度活動，≥15分為重度活動。（2）紅斑狼瘡患者生活質量量表（LupusQoL）評分[15]：該量表分別對患者軀體健康、疼痛、計劃性、情緒健康、自我形體評價、疲勞等項目進行評估，分數范圍為0～5分，分數越低提示癥狀越嚴重。（3）激素用量：記錄從治療開始的第1天、治療第24周的激素用量，計算出平均用量、平均減量值；若激素種類不同，用量統一換算為強的松。（4）實驗室指標：采集2組患者治療前后的尿液樣本及空腹靜脈血樣本，檢測尿組合及血常規、補體C3、補體C4、抗雙鏈DNA抗體（抗dsDNA抗體）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、血肌酐（SCr）等指標。（5）疾病復發情況：治療過程中，若患者SLEDAI評分值增加≥6分為復發，統計疾病復發人數，計算疾病復發率。疾病復發率=復發例數/總病例數×100%。（6）不良反應事件：記錄各組不良反應事件的例數、發生時間、類別、嚴重程度、持續時間、采取的措施及轉歸。

1.8 療效評定標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[16]制定中醫證候分級量化評分表，對SLE患者的一般情況、皮膚黏膜、關節肌肉、頭身胸腹、精神情志、婦女經帶等臨床表現的嚴重程度進行評估，分數范圍0～3分，加權項0～6分，分數越高提示癥狀越嚴重，并根據治療前后中醫證候積分變化情況評價療效。具體評價標準如下：①臨床緩解：中醫臨床癥狀、體征基本消失，證候積分減少≥95%；②顯效：中醫臨床癥狀、體征明顯改善，70%≤證候積分減少＜95%；③有效：中醫臨床癥狀、體征均有好轉，30%≤證候積分減少＜70%；④無效：中醫臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少＜30%。總有效率=（臨床緩解例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.9 統計方法應用SPSS 25.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料符合正態分布的用均數±標準差（±s）描述，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗；不符合正態分布的用中位數和四分位數[M（P25，P75）]表示，兩獨立樣本比較采用非參數Wilcoxon秩和檢驗（Mann-WhitneyU檢驗），兩配對樣本比較采用Wilcoxon符號秩和檢驗。計數資料用率或構成比表示，組間比較采用皮爾遜卡方檢驗或Fisher精確概率法。等級資料組間比較采用非參數Wilcoxon秩和檢驗。檢驗水準α取0.05，參數的可信區間估計采用95%可信區間，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較表1結果顯示：對照組27例患者中，男1例，女26例；年齡18～62歲，平均年齡（36.44±12.79）歲；病程跨度在小于1個月～16年，中位數為4年；風濕熱痹型12例，氣血虧虛型8例，陰虛內熱型7例。試驗組33例患者中，男7例，女26例；年齡18～56歲，平均年齡（34.61±11.74）歲；病程跨度在小于1個月～14年，中位數為6年；風濕熱痹型14例，氣血虧虛型10例，陰虛內熱型9例。2組患者的性別、年齡、病程、中醫證型等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 2組輕型系統性紅斑狼瘡（SLE）患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline information between the two groups of patients with mild systemic lupus erythematosus [±s或M（P25，P75）]

表1 2組輕型系統性紅斑狼瘡（SLE）患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline information between the two groups of patients with mild systemic lupus erythematosus [±s或M（P25，P75）]

組別對照組試驗組統計值P值例數/例27 33性別/例男17 χ2=2.570 0.109女26 26年齡/歲Min 18 18 t=0.580 0.564 Max 62 56平均36.44±12.79 34.61±11.74病程/個月48（5，108）72（12，93）Z=-0.983 0.326中醫證型/[例（%）]風濕熱痹12（44.4）14（42.4）χ2=0.026 0.987氣血虧虛8（29.6）10（30.3）陰虛內熱7（25.9）9（27.3）

2.2 2組患者治療前后SLEDAI評分比較表2結果顯示：治療前，2組患者的SLEDAI評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的SLEDAI評分均較治療前明顯下降（P＜0.01），且試驗組的降低幅度明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表2 2組輕型系統性紅斑狼瘡（SLE）患者治療前后狼瘡疾病活動性指數（SLEDAI）評分比較Table 2 Comparison of systemic lupus erythematosus disease activity index（SLEDAI）scores between the two groups of patients with mild systemic lupus erythematosus before and after treatment [M（P25，P75），分]

2.3 2組患者治療前后SLE病情活動度比較表3結果顯示：治療前，2組患者的SLE病情活動度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的SLE病情活動度均較治療前明顯改善（P＜0.01），且試驗組的改善程度明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組輕型系統性紅斑狼瘡（SLE）患者治療前后SLE病情活動度比較Table 3 Comparison of systemic lupus erythematosus disease activity between two groups of patients with mild systemic lupus erythematosus before and after treatment [例（%）]

2.4 2組患者治療前后生活質量LupusQoL評分比較表4結果顯示：治療前，2組患者的生活質量LupusQoL評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的生活質量LupusQoL評分均較治療前明顯提高（P＜0.01），且試驗組的提高幅度明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表4 2組輕型系統性紅斑狼瘡（SLE）患者治療前后生活質量LupusQoL評分比較Table 4 Comparison of lupus quality of life（LupusQoL）scores between the two groups of patients with mild systemic lupus erythematosus before and after treatment [M（P25，P75），分]

2.5 2組患者治療前后激素日用量比較表5結果顯示：治療前，試驗組的激素用量中位數為20.0 mg·d-1，對照組為12.0 mg·d-1，組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，試驗組的激素用量的中位數為12.0 mg·d-1，平均下降12.4 mg·d-1；對照組的激素用量中位數為8.0 mg·d-1，平均下降9.0 mg·d-1；2組患者的激素日用量均較治療前下降，差異均有統計學意義（P＜0.01），但2組間治療后比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

表5 2組輕型系統性紅斑狼瘡（SLE）患者治療前后激素日用量比較Table 5 Comparison of daily hormone dosage between the two groups of patients with mild systemic lupus erythematosus before and after treatment [M（P25，P75），mg·d-1]

2.6 2組患者治療前后血清補體C3、C4、抗dsDNA抗體比較表6結果顯示：治療前，2組患者血清補體C3、補體C4、抗dsDNA抗體水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者血清補體C3、補體C4水平均較治療前升高，抗dsDNA抗體水平均較治療前下降，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）；但治療后組間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表6 2組輕型系統性紅斑狼瘡（SLE）患者治療前后血清補體C3、C4及抗dsDNA抗體水平比較Table 6 Comparison of serum levels of complement C3，C4 and anti-dsDNA antibodies between the two groups of patients with mild systemic lupus erythematosus before and after treatment [M（P25，P75）]

2.7 2組患者中醫證候療效比較表7結果顯示：治療24周后，試驗組和對照組的總有效率分別為90.9%（30/33）、81.5%（22/27），組間比較（非參數Wilcoxon秩和檢驗），試驗組的中醫證候療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表7 2組輕型系統性紅斑狼瘡（SLE）患者中醫證候療效比較Table 7 Comparison of TCM syndrome efficacy between the two groups of patients with mild systemic lupus erythematosus before and after treatment [例（%）]

2.8 疾病復發情況2組患者的SLEDAI評分差值（治療后-治療前）在-17～4分之間，平均降低5.37分，均未出現復發。

2.9 不良反應情況2組患者治療前后的尿組合、血常規、ALT、AST、SCr水平均未見明顯異常變化；治療過程中，對照組各有1例出現頭暈、輕度胃脹，試驗組有1例出現頭暈，予調整中藥及對癥處理后不適癥狀消失；2組患者的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.032，P＞0.05）。

3 討論

中醫學中無系統性紅斑狼瘡（SLE）病名，但根據其臨床表現和疾病特點，可歸屬于“紅蝴蝶瘡”“舊曬瘡”“周痹”“陰陽毒”“溫毒發斑”等疾病范疇。SLE多有遺傳傾向，中醫學認為其與素體稟賦不足有關；且SLE多發于育齡期女性患者，正值經帶胎產期，多有腎虛陰虧、精血不足的表現，容易外感邪毒或六淫之氣，阻滯經絡及三焦，導致津液氣血運行不暢，日久郁而化熱，從而釀生瘀血、痰濁、熱毒之邪，由外及里，損傷臟腑。因此，SLE發病的基本病機多以先天不足、腎陰虧損為本，以外感邪氣、熱毒痰瘀阻滯為標，兩者相互聯系，也互為因果[17]。對于SLE患者而言，中西醫結合治療相比單純西醫治療具有一定的優勢，國內諸多中醫學者在驗證中西醫結合治療SLE的增效減毒方面做了大量工作[18-19]。研究結果表明，中西醫結合治療能改善患者的癥狀、體征及相關免疫指標，同時能減少患者激素或免疫抑制劑的用量，減輕相關不良反應[20]。中西醫結合治療的關鍵點在于病證結合，也就是把西醫學的“辨病”診斷及中醫學的“辨證”診斷有機結合起來，再相應地采取不同的中西醫結合方案治療。目前，在臨床上被廣泛應用的是由浙江中醫藥大學范永升教授團隊提出的“二型九證法”分型辨治模式，該模式已形成國家中醫診療方案及臨床路徑。其具體操作是先參考西醫SLE分類標準，根據有無重要器官及系統受累分為輕、重兩型，再基于中醫的辨證思想將輕型分為風濕熱痹證、氣血虧虛證、陰虛內熱證3個證型，重型分為熱毒熾盛證、飲邪凌心證、痰瘀阻肺證、肝郁血瘀證、脾腎陽虛證和風痰內動證6個證型論治[21]。因此，本研究設計了非隨機對照試驗，探討中醫病證結合方案聯合西藥治療輕型SLE患者的臨床療效，并進行生活質量及安全性評價，以明確中醫病證結合方案治療本病的特點及優勢。

本研究結果顯示，治療24周后，試驗組和對照組的總有效率分別為90.9%（30/33）、81.5%（22/27），組間比較，試驗組的中醫證候療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。同時，2組患者治療后的SLEDAI評分、SLE病情活動度、LupusQoL評分均較治療前明顯改善，糖皮質激素日用量均較治療前明顯下降，差異均有統計學意義（P＜0.01），且試驗組的SLEDAI評分、SLE病情活動度和LupusQoL評分的改善程度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）；而在激素用量方面，試驗組激素用量減量均值大于對照組，但2組治療后比較差異無統計學意義（P＞0.05）。說明中醫病證結合方案聯合西藥相比單純西藥治療輕型SLE的療效更佳，能更有效地降低SLEDAI評分及SLE病情活動度，提高LupusQoL評分，改善患者病情及生活質量。

SLE是一種累及多器官系統的自身免疫性疾病，相關抗體標志物、補體的水平對疾病診斷及病情評估具有重要意義[22]。其中抗dsDNA抗體是診斷SLE特異性較高的自身抗體標志物，且與疾病活動度呈正相關，可用于疾病早期活動的判斷[23-24]；補體C3、C4在激活補體、維持內環境穩定、提高免疫力等方面具有重要作用，由于SLE患者機體產生過多Ig類抗體，補體C3、C4的分泌量往往減少至低于正常水平，從而使內環境發生紊亂、免疫功能下降，進一步增加了治療難度[25-26]。本研究結果顯示：治療后，2組患者的抗dsDNA抗體水平均較治療前明顯下降，補體C3、C4水平均較治療前明顯升高，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）；且在治療第24周進行隨訪時，2組患者均未出現復發。說明不管是單純西藥治療還是中西醫結合治療，均能有效清除SLE患者體內的自身抗體，提高補體水平，從而改善機體免疫功能，減少疾病復發率，進而有利于患者的病情康復。

此外，本研究發現輕型SLE患者的中醫辨證以風濕熱痹證最為多見，與既往研究[27]發現的以氣血虧虛、陰虛內熱證為多見的結論不同，這可能與嶺南地區環境氣候偏于濕熱有關。目前針對嶺南地區的SLE患者證型分布尚未見相關報道。有學者對廣州中醫藥大學第一附屬醫院2011年1月～2017年5月收治的系統性紅斑狼瘡患者進行回顧性調查分析，發現熱毒熾盛證與風濕熱痹證占比最高[28]，這從側面反映了環境、氣候等地區因素對SLE證型的影響是不可忽視的。

綜上所述，中醫病證結合方案聯合西藥治療輕型SLE患者較單純西藥治療方案能更有效地降低狼瘡疾病活動性指數及病情活動度，改善患者的癥狀與體征，提高患者的生活質量，且未增加患者的不良反應及疾病復發率，安全性較高。然而，本研究也存在以下的不足之處：①未能說明中西醫病證結合方案聯合西藥治療在降低激素用量、抗dsDNA抗體水平及提高補體C3、C4水平方面的優勢，這可能與樣本量較少、觀察時間較短等有關。②由于時間、經費、人力等條件限制，本研究僅探討了中醫病證結合方案聯合西藥治療輕型SLE的療效及安全性，未對其他分型的SLE進行探討。因此，有待今后進一步深入研究中醫病證結合方案治療SLE的療效特點與優勢。