LAA與CES發(fā)展為進(jìn)展性腦卒中的相關(guān)危險(xiǎn)因素及其對病情轉(zhuǎn)歸的影響

盧蕾 張宏博 田亞楠 李靜 孟偉建 王曉莉 魏琰

(哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院，河北 衡水 053000)

急性腦梗死(ACI)后病情加重是臨床常見現(xiàn)象，尤其是進(jìn)展性腦卒中〔1〕。研究報(bào)道，進(jìn)展性腦卒中發(fā)生率為9.8%～37.0%，致死率、致殘率均高于非進(jìn)展性腦卒中，是臨床工作難題之一，也是醫(yī)療糾紛焦點(diǎn)〔2，3〕。進(jìn)展性腦卒中是多種原因、多種機(jī)制共同參與的復(fù)雜狀態(tài)，探討相關(guān)危險(xiǎn)因素及病理學(xué)機(jī)制，對指導(dǎo)臨床開展針對性治療和預(yù)防措施具有重要意義。大動(dòng)脈粥樣硬化與心源性栓塞是腦梗死(CI)兩大常見病因，約占所有CI患者50%〔4〕，而不同病因所致CI必然存在不同危險(xiǎn)及病情進(jìn)展預(yù)測因素，其預(yù)測因素一直是國內(nèi)外腦血管病領(lǐng)域研究熱點(diǎn)，但既往少有研究對研究對象進(jìn)行病因?qū)W分型，結(jié)論存在偏倚。關(guān)于大動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中(LAA)與心源性腦卒中(CES)病情惡化相關(guān)預(yù)測因素的報(bào)道鮮見，本研究對LAA與CES病情惡化的差異因素進(jìn)行大樣本量回顧性調(diào)查，并探討與改良Rankin評分量表(mRS)、斯堪的那維亞腦卒中量表(SSS)評分的關(guān)聯(lián)性及對進(jìn)展性腦卒中預(yù)測效能。

1 對象與方法

1.1研究對象

1.1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 患者均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》〔5〕中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT/磁共振成像(MRI)檢查確診；符合中國缺血性腦卒中亞型(CISS)〔6〕分型中LAA與CES診斷標(biāo)準(zhǔn)；病情惡化即發(fā)生進(jìn)展性腦卒中，歐洲進(jìn)展性腦卒中研究標(biāo)準(zhǔn)〔7〕：發(fā)病后6 h至7 d內(nèi)病情仍有加重；SSS中上、下運(yùn)動(dòng)、意識(shí)水平、眼球運(yùn)動(dòng)4項(xiàng)評分之和降低≥2分，和(或)語言功能項(xiàng)降低≥3分。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 首次發(fā)病或既往有腦血管病史，但無明顯后遺癥；發(fā)病24 h內(nèi)入院；本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) mRS>1分；腦出血；其他病因及病因不明CI；穿支動(dòng)脈疾病；1個(gè)月內(nèi)有外傷手術(shù)史或出血傾向；1個(gè)月內(nèi)服用維生素B12、維生素B6、葉酸；嚴(yán)重心肝腎功能損害或其他重要臟器衰竭；惡性腫瘤、血液病、風(fēng)濕結(jié)締組織病；未能獲得準(zhǔn)確病史。

1.1.4一般資料 選取2017年1月至2019年1月哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院收治的500例ACI患者，其中295例LAA，205例CES，分為LAA進(jìn)展組(n=91)和非進(jìn)展組(n=204)、CES進(jìn)展(n=99)和非進(jìn)展組(n=106)。

1.2收集基線信息 包括年齡、性別、體重指數(shù)、既往史(高血壓、糖尿病、缺血性心臟病、風(fēng)濕性心瓣膜病、高脂血癥、心房顫動(dòng)、栓塞史、吸煙史、飲酒史)及mRS評分(0分：完全無癥狀；1分：有癥狀，但無明顯功能障礙；2分：輕度殘疾；3分：中度殘疾；4分：重度殘疾；5分：嚴(yán)重殘疾)、SSS評分〔含意識(shí)(0～6分)、定向力(0～6分)、眼球運(yùn)動(dòng)(0～4分)、語言(0～10分)、面癱(0～2分)、上肢肌力(0～6分)、下肢肌力(0～6分)、手肌力(0～6分)、步行能力(0～12分)，評分越低，病情越嚴(yán)重〕。

1.3入院臨床特征 血壓(收縮壓、舒張壓)、發(fā)熱；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：次日晨起空腹采取靜脈血，檢測纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血尿酸(UA)、血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、腦利鈉肽(BNP)。

1.4影像學(xué)特征 血管檢查采用GE LOGIQ 7型彩色多普勒超聲診斷儀，測定左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，測得頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度≥鄰近部位的1.5倍或≥1.20 mm，或彩超圖像顯示血管腔內(nèi)彩色血流缺失面積≥10 mm2，定義為斑塊，斑塊表面形態(tài)可分為扁平斑、軟斑、硬斑，軟斑塊為不穩(wěn)定斑塊。頭顱MRI掃描使用GE optimaMR360 1.5超導(dǎo)型磁共振掃描儀評估頸動(dòng)脈是否狹窄，測定左前降支(LAD)、梗死灶的最大直徑。

2 結(jié) 果

2.1LAA與CES進(jìn)展性腦卒中發(fā)病率比較 CES進(jìn)展性腦卒中發(fā)病率(48%)顯著高于LAA(31%，P<0.05)。

2.2LAA進(jìn)展組和非進(jìn)展組的單因素分析 LAA進(jìn)展組高血壓史、糖尿病史、入院時(shí)發(fā)熱、頸動(dòng)脈狹窄、不穩(wěn)定斑塊患者占比及入院收縮壓、FIB、D-D、hs-CRP、LDL-C、梗死灶最大直徑顯著高于非進(jìn)展組(P<0.05)。見表1。

2.3CES進(jìn)展和非進(jìn)展組單因素分析 CES進(jìn)展組年齡、房顫、栓塞史、右側(cè)病灶患者占比及FIB、D-D、hs-CRP、BNP、LAD水平顯著高于CES非進(jìn)展組(P<0.05)。見表1。

表1 LAA及CES進(jìn)展組和非進(jìn)展組的單因素分析

2.4LAA與CES病情惡化的多因素分析 以LAA進(jìn)展性腦卒中為因變量，納入高血壓史、糖尿病史、入院時(shí)發(fā)熱、頸動(dòng)脈狹窄、不穩(wěn)定斑塊及入院收縮壓、FIB、D-D、hs-CRP、LDL-C、梗死灶最大直徑作為自變量，進(jìn)行Logistic回歸方程分析，結(jié)果顯示糖尿病、入院收縮壓、FIB、D-D、頸動(dòng)脈狹窄、梗死灶最大直徑是LAA進(jìn)展性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)；以CES進(jìn)展性腦卒中為因變量，納入年齡、房顫、栓塞史、右側(cè)病灶及FIB、D-D、hs-CRP、BNP、LAD作為自變量進(jìn)行Logistic回歸方程分析，結(jié)果顯示年齡、房顫、右側(cè)病灶、BNP、D-D是CES進(jìn)展性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表2 LAA與CES病情惡化影響因素的Logistic回歸方程分析

2.5LAA與CES病情惡化的共有影響因素分析 基于以上分析，篩選出LAA病情惡化的危險(xiǎn)因素有6個(gè)(糖尿病、入院收縮壓、FIB、頸動(dòng)脈狹窄、梗死灶最大直徑、D-D)，CES病情惡化的影響因素有5個(gè)(年齡、房顫、右側(cè)病灶、BNP、D-D)，其中僅D-D是兩者病情惡化的共同影響因素。

2.6LAA與CES病情惡化計(jì)量相關(guān)因素與mRS、SSS評分關(guān)聯(lián)性 LAA病情惡化患者mRS評分為(3.82±0.56)分，SSS評分為(28.18±5.83)分，入院收縮壓、FIB、D-D、梗死灶最大直徑與mRS評分呈正相關(guān)，與SSS評分呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；CES病情惡化患者mRS評分為(3.97±0.65)分，SSS評分為(30.10±5.95)分，年齡、BNP、D-D與mRS評分呈正相關(guān)，與SSS評分呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表3。

表3 LAA與CES病情惡化計(jì)量相關(guān)因素與mRS、SSS評分關(guān)聯(lián)性

2.7LAA計(jì)量相關(guān)因素預(yù)測LAA病情惡化的價(jià)值 單一指標(biāo)中D-D預(yù)測LAA病情惡化的AUC最大，但仍低于聯(lián)合預(yù)測(P<0.05)。見圖1、表4。

圖1 LAA計(jì)量相關(guān)因素預(yù)測LAA病情惡化的價(jià)值

表4 LAA計(jì)量相關(guān)因素預(yù)測LAA病情惡化的ROC曲線分析

2.8CES計(jì)量相關(guān)因素預(yù)測CES病情惡化的價(jià)值 單一指標(biāo)中BNP預(yù)測CES病情惡化AUC最大，但仍低于聯(lián)合預(yù)測(P<0.05)。見表5、圖2。

表5 CES計(jì)量相關(guān)因素預(yù)測CES病情惡化的ROC曲線分析

圖2 CES計(jì)量相關(guān)因素預(yù)測CES病情惡化的價(jià)值

3 討 論

ACI具有高發(fā)病率、高致殘率、高病死率的特點(diǎn)，且這類患者部分仍存在進(jìn)展，預(yù)后更差〔8〕。現(xiàn)階段，進(jìn)展性腦卒中病因和機(jī)制并未明確，且不同病因類型ACI病情進(jìn)展機(jī)制存在差異〔9〕。本研究數(shù)據(jù)顯示，糖尿病、入院收縮壓、FIB、D-D、頸動(dòng)脈狹窄、梗死灶最大直徑是LAA進(jìn)展性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析原因：①LAA患者往往伴發(fā)頸動(dòng)脈狹窄，血管自動(dòng)調(diào)節(jié)能力降低，血壓過高易引起腦灌注過多，加重腦水腫，并增加繼發(fā)性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致病情加重〔10〕。②LAA患者易發(fā)生頸動(dòng)脈狹窄，頸動(dòng)脈狹窄者更易發(fā)生腦卒中進(jìn)展的機(jī)制可能為：此類患者易發(fā)生較大面積CI，腦水腫及神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重，加之周身血管情況往往欠佳，側(cè)支代償較為困難，病情容易進(jìn)展〔11〕。③FIB可直接影響全血黏度，使血液處于高凝狀態(tài)，易導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)閉塞與動(dòng)脈血栓擴(kuò)展，加重CI病情〔12〕。D-D是FIB降解產(chǎn)物，其升高被認(rèn)為是ACI患者預(yù)后不良因素〔13〕。D-D水平升高提示較大體積心臟血栓，易引起顱內(nèi)大動(dòng)脈栓塞；激發(fā)炎性反應(yīng)；抑制內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)。因此，F(xiàn)IB、D-D水平增高可能參與LAA病情進(jìn)展。既往研究也顯示，通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測CI患者FIB、D-D水平，利于早期預(yù)測進(jìn)展性CI發(fā)生〔14，15〕。④糖尿病患者存在糖脂代謝紊亂及FIB水平升高，促進(jìn)血栓形成，因此，LAA合并糖尿病者更易發(fā)生病情進(jìn)展。⑤梗死灶直徑越大，腦水腫及神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重，病情易進(jìn)展。

CES發(fā)病機(jī)制包括3種：左心腔血液淤滯或血栓形成(如心肌梗死后心內(nèi)膜表面、左心室壁瘤、左心房栓子)；反常栓塞(血栓經(jīng)異常通道直接從靜脈到動(dòng)脈)；異常瓣膜表面釋放物質(zhì)。陳蘭蘭等〔16〕對可能影響CES病情進(jìn)展的39個(gè)因素進(jìn)行單因素分析，篩選出4個(gè)有意義因素，并行Logistic回歸方程分析，結(jié)果顯示：年齡、D-D、右側(cè)病灶為CES病情進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但該研究僅納入71例CES患者，存在一定局限性。本研究基于CES不同于其他CI亞型的特異性及既往國內(nèi)外研究報(bào)道，納入205例CES患者，Logistic回歸方程分析顯示，年齡、房顫、右側(cè)病灶、BNP、D-D是CES的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析原因：①高齡患者發(fā)生顱內(nèi)血管閉塞后，側(cè)支代償較為困難，更易發(fā)生進(jìn)展性腦卒中。②心房顫動(dòng)是最嚴(yán)重心房電活動(dòng)紊亂，也是CES最主要原因，栓子主要來源于左心房。本研究中，CES患者伴有心房顫動(dòng)者占77.56%(159/205)，與既往研究一致〔17，18〕。現(xiàn)階段，CES合并心房顫動(dòng)患者更易發(fā)生腦卒中進(jìn)展的機(jī)制尚未明確，可能與心源性栓子脫落、血液流變學(xué)改變、血流動(dòng)力學(xué)改變、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成或脫落等有關(guān)。且研究顯示，伴心房顫動(dòng)的腦卒中患者，腦卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較無心房顫動(dòng)患者增加3.7倍〔19〕。因此，臨床用給予充分重視，一旦篩查到心房顫動(dòng)發(fā)作，并推測為CES，應(yīng)積極進(jìn)行二級預(yù)防。③有研究利用經(jīng)顱多普勒超聲監(jiān)測心房顫動(dòng)患者微栓子信號，隨后頭顱MRI提示，右側(cè)病灶明顯多于左側(cè)〔20〕。機(jī)制可能為，左側(cè)頸總動(dòng)脈垂直于主動(dòng)脈弓發(fā)出，而右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈源自無名動(dòng)脈(頭臂干)，管徑粗，且近似平行于升主動(dòng)脈，故心臟來源栓子更易進(jìn)入〔21〕。因此，推測右側(cè)病灶CES更易出現(xiàn)病情進(jìn)展的原因可能為，CES后血液高凝，加之解剖結(jié)構(gòu)因素，右側(cè)腦動(dòng)脈心源性栓子更易出現(xiàn)血栓再擴(kuò)大，進(jìn)而引起病情進(jìn)展。④BNP是利鈉肽家族成員之一，與ACI病情程度及預(yù)后有關(guān)，且CES患者較非CES者BNP升高更為顯著，利于ACI早期病因?qū)W分型〔22，23〕。研究顯示，CES急性期血漿BNP水平主要與心房顫動(dòng)有關(guān)〔24〕；這可能是BNP高表達(dá)的CES患者更易發(fā)生腦卒中進(jìn)展的機(jī)制之一。⑤D-D參與LAA、CES病情進(jìn)展的機(jī)制可能相似。

mRS、SSS是ACI患者常用預(yù)后預(yù)測因子。本研究數(shù)據(jù)顯示，LAA與CES病情惡化計(jì)量相關(guān)因素均與mRS、SSS評分相關(guān)，亦從側(cè)面表明上述因素可為LAA及CES患者病情、預(yù)后評價(jià)提供有力參考。本研究結(jié)果提示各因素聯(lián)合可為臨床預(yù)測進(jìn)展性腦卒中提供更全面、可靠的參考信息。此外，CES主要為心房顫動(dòng)相關(guān)性腦卒中，而心房顫動(dòng)相關(guān)性腦卒中預(yù)后較其他類型腦卒中差〔25，26〕。本研究結(jié)果顯示，CES進(jìn)展性腦卒中發(fā)病率高于LAA，亦提示CES預(yù)后更差。