哈森十三味丸聯合來曲唑片治療激素依賴型乳腺癌臨床觀察*

康曉娜，趙麗華，盧春燕

1 內蒙古自治區國際蒙醫醫院，內蒙古 呼和浩特 010065；2 內蒙古自治區中醫醫院

近年來，相關研究發現，約有30%～40%的乳腺癌患者其孕激素受體或雌激素受體中有一項為陽性。乳腺組織出現惡變時，孕激素受體和雌激素受體可消失或保留，如上述受體在腫瘤組織中存留，則機體的內分泌調節可影響其增殖。激素依賴型乳腺癌因對激素療法敏感而被命名，該病需要長期應用抗雌激素藥物治療，而患者在治療過程中常出現腫瘤復發轉移、機體免疫力下降、不良反應等，尚無有效解決方式［1-2］。蒙藥哈森十三味丸由訶子、制草烏、石菖蒲、木香、人工麝香、珊瑚（制）、珍珠（制）、丁香、肉豆蔻、沉香、禹糧土、磁石（煅）、甘草等組成。具有祛風通竅，舒筋活血，鎮靜安神的功效，蒙語名“協日烏素”。用于治療半身不遂、左癱右瘓、口眼歪邪、四肢麻木、腰腿不利、言語不清、筋骨疼痛、神經麻痹、風濕、關節疼痛等。本研究采用哈森十三味丸聯合來曲唑片治療激素依賴型乳腺癌患者50例，療效滿意，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇2012年6月至2013年8月在內蒙古自治區國際蒙醫醫院收治的激素依賴型乳腺癌患者100例，均為女性，均未出現轉移病灶。按照隨機數字表法分為兩組。觀察組50例，年齡23～60歲，平均年齡（45.6±1.4）歲；病程3～6個月，平均病程（5.1±0.3）個月。對照組50例，年齡23～60歲，平均年齡（45.6±1.4）歲；病程3～6個月，平均病程（5.0±0.4）個月。兩組患者基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準納入：1）符合乳腺癌診斷標準［3-4］者；2）免疫組化結果顯示孕激素受體（progesterone receptor，PR）和（或）雌激素受體（estrogen receptor，ER）為陽性者；3）預期生存期超過3個月者；4）卡氏評分（Karnofsky performance score，KPS）超過60分者；5）入院前30天內未接受介入、靶向或放化療等治療者。

1.3 排除標準排除：1）未進行內分泌治療者；2）臨床檢查結果及資料不完整者。

1.4 治療方法觀察組給予來曲唑片（諾華制藥有限公司，國藥準字H20110122，規格：2.5 mg/片）口服，每次2.5 mg，每日1次；哈森十三味丸（內蒙古自治區國際蒙醫醫院國家蒙藥制劑中心研制，批號：2011081，規格：0.5 mg/粒）口服，每次3粒，每日3次。對照組給予枸櫞酸他莫昔芬片（遼寧玉皇藥業有限公司，國藥準字H21023608，規格：10 mg/片）口服，每次10 mg，每日2次。兩組均治療1個月。

1.5 觀察指標

1.5.1 月經變化及無進展生存期通過門診或電話隨訪的方式，記錄患者的月經變化情況（治療前月經正常來潮，治療后出現月經不調，甚至閉經）；記錄兩組患者無進展生存期（progressionfree survival，PFS）（即從開始治療之日起至疾病出現進展或死亡的日期）。

1.5.2 實驗室指標治療前及治療后3、6個月月經周期的第3日或第4日晨起采集患者肘部靜脈血4 mL，檢測患者雌二醇（estradiol，E2）、促卵泡生成激素（follicle stimulating hormone，FSH）、中性粒細胞與淋巴細胞比率（neutrophillymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細胞比率（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）、血清腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白細胞介素8（interleukin 8，IL-8）、白細胞介素6（interleukin 6，IL-6）水平［4-5］。

1.5.3 臨床療效根據發熱、神疲乏力、食欲不振、心悸、食欲不振、疼痛、胸悶、嘔吐惡心、腹瀉等癥狀的積分情況確定療效。根據癥狀輕重程度分為0～3分。顯效：癥狀積分下降2/3；有效：癥狀積分下降1/3～2/3；無效：癥狀積分下降低于1/3，或無變化、加重。

總有效率（%）=（顯效+有效）例數/總例數×100%

1.5.4 隨訪情況采用電話隨訪和門診復查相結合的方式，所有患者均獲臨床隨訪，隨訪截止日期2019年5月，隨訪時間為5年，觀察患者總體生存率。

1.6 統計學方法應用SPSS 19.0軟件進行數據處理。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以n，（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PFS及月經變化情況觀察組PFS顯著長于對照組，觀察組閉經發生率低于對照組（P＜0.05），經期紊亂和經量減少情況的發生率與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組PFS、月經變化情況比較

2.2 血清細胞因子水平治療后，兩組TNF-α、IL-8和IL-6水平均較治療前下降（P＜0.05），且觀察組上述指標下降程度更明顯（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血清細胞因子水平比較（±s） pg/mL

表2 兩組治療前后血清細胞因子水平比較（±s） pg/mL

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；△表示與對照組治療后同期比較，P＜0.05

組別觀察組對照組例數50 50時間治療前治療后3個月治療后6個月治療前治療后3個月治療后6個月TNF-α 64.4±10.9 49.4±8.5*△24.6±7.5*△64.5±10.8 53.4±9.4*49.4±8.9*IL-8 65.7±19.6 53.5±13.9*△41.2±10.4*△65.6±19.7 60.7±18.6*55.7±15.6*IL-6 10.5±5.7 6.5±3.5*△3.5±1.7*△10.4±5.6 8.7±4.9*6.6±4.3*

2.3 血清E2、FSH、NLR及PLR水平治療后，兩組E2、FSH水平較治療前上升，NLR、PLR水平均較治療前下降（P＜0.05），且觀察組各項指標上升或下降程度大于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后E2、FSH、NLR及PLR水平比較（±s）

表3 兩組治療前后E2、FSH、NLR及PLR水平比較（±s）

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；△表示與對照組治療后同期比較，P＜0.05

組別觀察組對照組例數50 50時間治療前治療后3個月治療后6個月治療前治療后3個月治療后6個月E2（ng/L）78.71±45.32 89.55±50.38*△94.05±49.77*△79.06±43.21 82.04±48.16*84.66±44.28*FSH（mIU/L）25.7±6.6 40.5±7.9*△48.2±9.4*△25.4±6.1 30.7±7.0*40.3±7.6*NLR（分）10.5±5.7 6.5±3.5*△2.2±0.8*△10.2±5.1 8.7±4.9*4.4±1.5*PLR（分）176.3±29.8 143.6±23.2*△122.3±20.8*△174.7±30.6 156.5±27.7*146.0±10.6*

2.4 臨床療效觀察組顯效30例，有效17例，無效3例，總有效率94.00%（47/50）；對照組顯效24例，有效12例，無效14例，總有效率72.00%（36/50）。兩組總有效率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.5 回訪情況觀察組中位隨訪時間51個月（9～60個月），對照組中位隨訪時間49個月（7～60個月）。觀察組失訪11例，對照組失訪10例。觀察組中位生存時間為41.3個月，第1、3、5年總體生存率分別為82.00%（41/50）、40.00%（20/50）和14.00%（7/50）；對照組平均總體生存時間為28.5個月，第1、3、5年總體生存率分別為68.00%（34/50），24.00%（12/50）和8.00%（4/50）；兩組總體生存率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

乳腺正常上皮細胞內存在雌激素受體及孕激素受體，細胞出現癌變時，雌激素受體及孕激素受體發生全部或部分缺失。當乳腺細胞仍然保留雌激素和（或）孕激素受體，乳腺的腫瘤細胞的增殖及生長仍然受機體內分泌的調節、控制，稱為激素依賴性乳腺癌［6-7］。雌激素是乳腺癌發生、進展的重要刺激因素，內分泌療法通過對雌激素的抑制或消除進而阻止癌細胞的生長，而非直接殺死癌細胞［8-9］。內分泌療法對于乳腺癌細胞中ER陽性者的有效率為50%～60%［10-12］。

本研究結果顯示，觀察組治療后月經變化、PFS、TNF-α、IL-8、IL-6、E2、FSH、NLR、PLR等指標變化顯著優于對照組，觀察組總體生存率高于對照組，與胡曉林等［13］的研究結果大體一致。隨著腫瘤的進展，腫瘤與機體的抗炎功能之間失去平衡，升高血小板指標，血小板計數是腫瘤系統性全身炎性反應的指標之一，提示惡性腫瘤的進展。血小板被激活后生成血小板衍生生長因子、血管內皮生長因子等，誘發生成腫瘤血管，惡性腫瘤的常見臨床特征為血小板計數增多，而機體淋巴細胞的減低、血小板計數的增長，會引發PLR顯著增高。蒙藥哈森十三味丸最早收錄于18世紀的松巴·堪布—伊舍巴拉吉爾所著的《西勒嘎日·莫隆》（《識藥晶鑒》），它是蒙藥的奠基篇［14］。在西藏醫學家宇妥·元丹貢布所著的《四部醫典》里也收錄了哈森十三味丸。當時，其功效為舒筋通絡［15］，目前隨著對該藥物研究的不斷深入，該藥物已經被蒙醫用來治療乳腺增生和乳腺癌。來曲唑片為非甾體類、選擇性芳香化酶抑制劑，可與細胞色素P450酶的亞單位的血紅素競爭性結合，對芳香化酶進行抑制，引發全部組織內生物合成雌激素水平減低。兩藥聯合應用，可顯著降低炎性細胞因子水平，調節內分泌、雌激素水平，減低中性粒細胞與淋巴細胞比率、血小板與淋巴細胞比率。

綜上所述，哈森十三味丸聯合來曲唑片治療激素依賴型乳腺癌，可提高臨床效果，降低細胞因子水平。