富馬酸替諾福韋二吡呋酯片治療HBV感染孕婦及阻斷母嬰傳播的效果

黃熙琳

我國 1992年乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）乙肝表面抗原（HBsAg）攜帶率為9.75%，2016年降至6.10%，其中5歲以下兒童HBsAg攜帶率低于1%[1]。由于嬰兒感染最主要的途徑是母嬰垂直傳播，因此在妊娠期進行HBV母嬰傳播阻斷尤為重要。母嬰垂直傳播根據感染的時機不同可分為宮內感染、產時感染和產后感染，在嬰兒出生時給予主被動免疫可有效預防產時和產后感染，但常規護肝治通過葡萄糖、肌苷等保肝藥物治療，并不能有效防止胎兒宮內感染，導致阻斷HBV母嬰傳播效果不理想[2-3]。富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（TDF）為無環5’-單磷酸腺苷類似物，其活性成分替諾福韋二磷酸可與5’-三磷酸腺苷類似物競爭，阻斷病毒DNA鏈延長，進而抑制病毒復制，降低機體內病毒含量，提高谷丙轉氨酶（ALT）復常率及乙型肝炎病毒-脫氧核糖核酸（HBV-DNA）轉陰率，阻斷HBV向嬰兒傳播[4]。基于此，本研究將回顧性分析82例HBV感染孕婦的病歷資料，觀察TDF治療效果，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020年1-12月深圳市人民醫院收治的82例HBV感染孕婦，按治療方法將入選者分為常規保肝治療組（常規保肝治療，40例）、TDF治療組（TDF治療，42例）。納入標準：（1）符合文獻[5]HBV感染診斷標準；（2）患者ALT水平升高，病毒載量不低于2×106IU/ml；（3）單胎妊娠；（4）孕周 ＜24周；（5）臨床資料完善；（6）對本研究所用藥物不過敏。排除標準：（1）合并嚴重的糖尿病、高血壓等；（2）近期需服用抗免疫類藥物；（3）伴有其他病毒感染。常規保肝治療組：年齡22～30歲，平均（26.27±2.52）歲；孕周15～23周，平均（20.16±1.38）周；HBV DNA 載量（5～8）×106IU/ml，平均（6.11±1.23）×106IU/ml；體重指數（BMI）20～27 kg/m2，平均（23.62±2.11）kg/m2；HBV感染病程9～40個月，平均（26.53±6.34）個月。TDF治療組：年齡21～29歲，平均（26.29±2.54）歲；孕周16～23周，平均（19.89±1.62）周；HBV DNA 載量（5～8）×106IU/ml，平 均（6.16±1.25）×106IU/ml；BMI 19～27 kg/m2，平均（23.49±2.38）kg/m2；HBV 感染病程10～43個月，平均（25.40±6.22）個月。兩組年齡、ALT水平、HBV DNA載量、BMI等一般資料對比差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究所使用的相關患者臨床資料均經醫學倫理委員會同意后再使用。

1.2 方法

常規保肝治療組：給予日常飲食、情緒、睡眠管理，或者服用葡萄糖、肌苷等保肝藥物治療。

TDF治療組：給予口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（齊魯制藥，國藥準字H20173185，300 mg/片）治療，根據檢查結果，孕婦于孕24周后清晨服用1次，300 mg/次，服用至分娩后1個月。

新生兒于出生后的24 h內，接種重組乙型肝炎疫苗（深圳康泰，國藥準字20110026，10 μg/瓶）20 μg，注射免疫球蛋白（浙江?？担瑖帨首諷20063058，100 IU/瓶）100 IU，進行乙肝免疫阻斷治療。

1.3 觀察指標及評價標準

孕婦恢復情況：于不同孕周（30周、35周、分娩前）抽取孕婦空腹靜脈血5 ml，用高速離心機以3 000 r/min的速度離心分離得血清，取血清進行檢測。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清中ALT水平，采用熒光定量PCR法檢測HBV-DNA載量，試劑盒由深圳匹基生物技術開發公司提供。復常標準：ALT水平低于40 U/L以下為恢復正常。轉陰：機體HBV-DNA載量降低至500 IU/ml以下[6]。

肝功能指標：于治療前、分娩后6個月，分別抽取產婦空腹靜脈血 5 ml，用高速離心機以 3 000 r/min的速度離心分離得血清，取血清進行進行檢測。采用全自動生化分析儀（深圳盛信康，sk6000）測定血清谷丙轉氨酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽血紅素（TBIL）水平。

嬰兒陽性攜帶率情況：分別于出生時、出生后6個月抽取嬰兒空腹靜脈血5 ml，用高速離心機以3 000 r/min的速度離心分離得血清，取血清進行進行檢測。采用全自動化學發光免疫分析儀（深圳盛信康，sk6000）及配套試劑檢測乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎表面抗體（HBsAb）表達狀況，試劑盒由上?？迫A生物工程股份有限公司提供。

不良反應發生情況：觀察并記錄兩組膽汁酸增高、羊水渾濁、胎兒畸形的發生例數。

1.4 統計學處理

所有數據均應用EPidate軟件，平行雙錄入，保證錄入數據的準確一致。錄入SPSS 22.0軟件中分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組孕婦恢復情況比較

TDF治療組孕婦不同孕期ALT復常率、HBVDNA轉陰率均高于常規保肝治療組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組孕婦恢復情況比較[例（%）]

2.2 兩組肝功能指標比較

治療前，兩組孕婦ALT、AST、TBIL水平對比差異無統計學意義（P＞0.05）；分娩后6個月，TDF治療組ALT、AST、TBIL水平低于常規保肝治療組（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組肝功能指標比較（±s）

表2 兩組肝功能指標比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 ALT（U/L）AST（U/L）TBIL（μmol/L）治療前 分娩后6個月 治療前 分娩后6個月 治療前 分娩后6個月常規保肝治療組（n=40） 217.35±34.81 51.81±6.42* 204.18±33.46 49.32±6.38* 35.46±5.44 21.05±3.40 TDF 治療組（n=42） 218.44±34.86 47.67±5.37* 205.04±34.09 45.24±5.87* 34.79±5.20 16.58±3.16 t值 0.142 3.159 0.115 3.009 0.570 6.159 P值 0.888 0.002 0.909 0.004 0.571 ＜0.001

2.3 兩組嬰兒HBsAb、HBsAg陽性率比較

TDF治療組嬰兒出生時、出生后6個月HBsAb陽性率高于常規保肝治療組，出生后6個月HBsAg陽性率低于常規保肝治療組（P＜0.05），兩組出生時HBsAg陽性率對比差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組嬰兒HBsAb、HBsAg陽性率比較[例（%）]

2.4 兩組藥物不良反應發生情況比較

TDF治療組藥物不良反應發生率低于常規保肝治療組（4.76%＜20.00%），差異有統計學意義（P＜0.05），見表 4。

表4 兩組藥物不良反應發生情況比較[例（%）]

3 討論

HBV的傳播方式主要包括血液、母嬰垂直及性傳播，其中母嬰垂直傳播是嬰兒患慢性肝炎最主要的途徑[7]，因此為有效防治嬰兒HBV感染，需對HBV感染孕婦進行有效的治療。臨床常規選擇對感染孕婦進行護肝治療，于嬰兒出生后，再實行免疫球蛋白注射及乙肝疫苗接種，這種主、被動的聯合免疫阻斷，可使大部分嬰兒避免HBV感染，但少部分孕婦孕期表現為血清高HBV-DNA伴HBeAg陽性所分娩的嬰兒，給予阻斷后仍會感染HBV[8]。因此，有研究提出，對出現上述高危因素的孕婦進行抗病毒藥物治療，可有效阻斷母嬰垂直傳播，降低嬰兒HBeAg陽性率[9]。TDF是抗HBV治療藥物，可阻斷病毒DNA轉錄，降低孕婦血清HBV-DNA載量，減少肝損傷，降低嬰兒HBV感染率。

ALT為評估肝臟病毒感染損害的主要指標，當血清中ALT含量明顯升高時，表明肝細胞受到損傷。HBV-DNA為機體病毒復制和活躍情況相關指標，其升高反映機體病毒復制較活躍，患者處于傳染期，胎兒發生宮內感染風險較高[10]。本研究結果中，TDF治療組不同孕周恢復情況均高于常規保肝治療組，ALT、AST、TBIL水平低于常規保肝治療組（P＜0.05），說明服用TDF可通過降低病毒復制的活躍度及傳染性，防止肝細胞損傷和胎兒感染。TDF是抗HBV治療一線藥物，可通過阻斷病毒DNA轉錄，抑制病毒復制，從而降低血液中HBV-DNA載量，減少其對孕婦造成持續性肝損傷，恢復血清中ALT、AST 水平[11]。

HBeAg是HBV核心蛋白質，其水平升高提示人體肝細胞受到損傷，并處于較強的傳染期。HBsAb是機體病毒感染后產生的保護性抗體，其呈陽性提示機體對乙肝病毒產生抵抗力[12]。本研究結果中，TDF治療組嬰兒出生時、出生后6個月HBsAb陽性率高于常規保肝治療組，出生后6個月TDF治療組HBsAg陽性率低于常規保肝治療組（P＜0.05），說明TDF可阻斷母嬰垂直傳播，降低嬰兒病毒感染發生率。當孕婦血清中病毒含量過高時，可通過胎盤細胞對胎兒造成宮內感染，TDF抑制病毒DNA復制，減少其機體內病毒數量，進而降低胎兒HBsAg攜帶率，起到阻斷母嬰傳播的效果，與張永萍[10]研究一致。另有研究顯示，應用TDF于孕24周開始治療HBV感染孕婦對阻斷母嬰垂直傳播的效果較好[13]，本研究與之相符。

本研究結果中，TDF治療組藥物不良反應發生率低于常規保肝治療組（P＜0.05），說明TDF治療HBV感染孕婦能減少不良反應的發生。TDF主要經腎臟排泄，其安全性研究表明，是可用于孕婦治療的B類藥物，不會增加嬰兒先天畸形發生率[14]；另于春燕[15]的研究中，保肝治療組不良反應發生率為20.00%，高于替諾福韋組3.33%，表明替諾福韋可降低不良反應的發生，本研究結果與之相似。

綜上所述，TDF用于治療HBV感染孕婦，可有效抑制病毒復制，提高HBV-DNA轉陰率，從而改善患者的肝功能，促進ALT復常，同時能阻斷HBV母嬰垂直傳播，且不良反應少，安全性較高。本研究也有一定不足，因HBV感染孕婦機體內還存在炎癥反應，而本研究未觀察TDF對孕婦體內炎癥的影響。另外，本研究為回顧性分析，部分結果易受選擇偏倚和回憶偏倚的影響。在未來的研究中，可行前瞻性、大樣本研究，以更深入探討TDF治療HBV感染孕婦的臨床價值。