同步新輔助放化療聯(lián)合TME對(duì)中低位局部進(jìn)展期直腸癌患者的影響

陳龍 高峰

直腸癌高發(fā)于直腸中下位，屬于常見的一種消化道惡性腫瘤。有數(shù)據(jù)指出，超過(guò)70%的患者確診是屬于局部進(jìn)展期，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[1]。全直腸系膜切除術(shù)（TME）術(shù)是治療中低位局部進(jìn)展期直腸癌最有效的方法，但手術(shù)會(huì)影響患者的排便功能，導(dǎo)致保肛率較低[2-3]。同時(shí)，單一TME術(shù)治療，術(shù)后患者的復(fù)發(fā)率較高，不但不利于手術(shù)部位的恢復(fù)，還難以保證近期療效，促使患者的血清腫瘤標(biāo)志物濃度偏高[4]。有學(xué)者指出，在TME術(shù)前進(jìn)行同步新輔助放化療，有利于腫瘤切除和效果的保證，對(duì)患者腫瘤標(biāo)志物等水平降低、肛門保留有重要意義[5]。基于此，本次研究為中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院收治的40例中低位局部進(jìn)展期直腸癌患者實(shí)施同步新輔助放化療聯(lián)合TME治療，具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2018年6月-2021年6月中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院結(jié)直腸外科及其放療科等收治的80例中低位局部進(jìn)展期直腸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)纖維結(jié)腸鏡、手術(shù)病理檢查確診，符合中低位局部進(jìn)展期直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤距肛緣位置2～12 cm[6]；病理分期為Ⅱ～Ⅲ期；預(yù)計(jì)生存期超過(guò)1年；未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，屬于首次發(fā)病；符合TME術(shù)條件。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他癌癥；伴有凝血紊亂異常、免疫功能缺陷；患病前排便異常；有其他惡性腫瘤疾患放化療史。按治療方式的不同將其分為對(duì)照組和觀察組，各40例。對(duì)照組男24例，女16例；年齡38～73歲，平均（56.36±7.03）歲；腫瘤部位：中段21例，下段19例；病理分期：Ⅱ期19例，Ⅲ期21例。觀察組男23例，女17例；年齡38～73歲，平均（56.36±7.03）歲；腫瘤部位：中段24例，下段16例；病理分期：Ⅱ期18例，Ⅲ期22例。兩組基礎(chǔ)資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究符合2013年修訂《赫爾辛基宣言》的要求。

1.2 方法

對(duì)照組給予TME治療，具體為：取截石位，逐漸切開腹壁，探查腹主動(dòng)脈、肝臟、結(jié)直腸等情況，將直腸四壁進(jìn)行游離，利用電灼將側(cè)韌帶切斷并于后方位置進(jìn)行分離；行骶前筋膜細(xì)小血管電凝止血處理，選擇第三骶椎將直腸骶骨筋膜切斷，確保骶前間隙充分暴露后進(jìn)行銳性解剖直至尾骨尖；在將盆底腹膜切開，松解直腸組織，游離系膜、直腸，確定病灶部位后在其下緣2～5 cm處切斷直腸，最后吻合近端降結(jié)腸、遠(yuǎn)端直腸，沖洗手術(shù)區(qū)域，放置引流管即可。

觀察組給予同步新輔助放化療聯(lián)合TME治療，在TME前予以同步新輔助放化療，具體為：通過(guò)X線直線加速器（6MV）進(jìn)行常規(guī)分割放療，放射靶區(qū)定為原發(fā)病灶、區(qū)域淋巴結(jié)引流區(qū)，采用5野照射技術(shù)行直腸癌盆腔放療，5次/周，1.8 Gy/次，總劑量45 Gy，持續(xù)5周。同步使用藥物為100 mg/m2的奧沙利鉑[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150117，規(guī)格：50 mg]靜脈滴注（第1天），750 mg/m2的注射用氟尿嘧啶（遠(yuǎn)大醫(yī)藥黃石飛云制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051138，規(guī)格：0.5 g）與200 mg/m2的注射用亞葉酸鈣（福建省閩東力捷迅藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20094157，規(guī)格：100 mg）靜脈滴注（第1～5天）。所有藥物使用均為1次/d，3周為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。在放化療后的4～6周評(píng)估患者的各項(xiàng)情況，再予以TME治療，方法同對(duì)照組。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）腫瘤標(biāo)志物及血清標(biāo)志物：比較兩組治療前后的腫瘤標(biāo)志物[癌胚抗原（CEA）、糖類抗原242（CA242）、糖類抗原 19-9（CA19-9）]和血清標(biāo)志物[脂肪酸合成酶（FAS）、腫瘤型M2丙酮酸激酶（Tu M2-PK）]。抽取兩組患者治療前后的5 ml空腹外周靜脈血行離心分離，時(shí)間15 min，離心速度3 000 r/min，取上層血清，采用美國(guó)貝克曼生產(chǎn)的全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物水平；采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清標(biāo)志物水平。試劑盒均來(lái)自合肥萊爾生物科技有限公司。（2）根治性切除率及保肛率：比較兩組根治性切除率、保肛率。（3）排便功能：比較兩組保肛患者治療前后排便功能，采用低位前切除綜合征量表（LARS）進(jìn)行評(píng)價(jià)，LARS評(píng)分：共5個(gè)條目，分別為排便急迫感、排氣失禁、排便次數(shù)、稀便失禁、里急后重感，總分42分，≤20分為排便功能良好；21～29分為輕度排便功能障礙；＞29分為重度排便功能障礙[7]。（4）臨床療效：比較兩組治療后3個(gè)月的臨床療效。根據(jù)張賀龍[8]研究中的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及演變進(jìn)行判定，完全緩解：病理取樣腫瘤完全消失；部分緩解：腫瘤體積縮小≥50%；穩(wěn)定：腫瘤體積縮小＜50%，浸潤(rùn)深度無(wú)變化；疾病進(jìn)展：腫瘤體積增長(zhǎng)，且浸潤(rùn)增加。總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，正態(tài)分布計(jì)量數(shù)據(jù)以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腫瘤標(biāo)志物比較

治療前，兩組CEA、CA242、CA19-9水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，觀察組CEA、CA242、CA19-9水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組腫瘤標(biāo)志物比較（±s）

組別 時(shí)間 CEA（μg/L） CA242（U/ml） CA19-9（U/ml）對(duì)照組（n=40） 治療前 5.39±1.11 59.63±13.24 62.85±11.74治療后 2.41±0.96 32.98±10.47 45.29±9.85 t值 12.843 9.985 7.247 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001觀察組（n=40） 治療前 5.32±1.05 59.81±13.10 62.41±11.37治療后 1.48±0.28 21.48±10.08 32.84±10.16 t值 22.349 14.666 12.265 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001兩組治療后比較t值 5.882 5.004 5.564兩組治療后比較P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 兩組血清標(biāo)志物比較

治療前，兩組FAS、Tu M2-PK水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，觀察組FAS、Tu M2-PK 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組血清標(biāo)志物比較（±s）

表2 兩組血清標(biāo)志物比較（±s）

組別 FAS（mg/L）Tu M2-PK（U/ml）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值對(duì)照組（n=40） 26.98±4.20 15.29±3.06 14.228 ＜0.001 21.38±4.17 15.36±4.98 5.862 ＜0.001觀察組（n=40） 26.82±4.31 9.85±3.27 19.838 ＜0.001 21.50±4.27 10.23±4.67 11.264 ＜0.001 t值 0.168 3.682 0.127 4.752 P 值 0.867 ＜0.001 0.899 ＜0.001

2.3 兩組根治性切除率、保肛率及排便功能比較

觀察組根治性切除率為92.50%（37/40）、保肛率為95.00%（38/40），均高于對(duì)照組的75.00%（30/40）、80.00%（32/40）（χ2=4.501、4.114，P=0.034、0.043）。治療前，兩組保肛患者LARS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，觀察組保肛患者LARS評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組保肛患者LARS評(píng)分比較[分，（±s）]

組別 治療前 治療后 t值 P值對(duì)照組（n=32） 16.63±4.27 24.32±4.14 6.725 ＜0.001觀察組（n=38） 16.34±4.78 21.87±5.07 13.940 ＜0.001 t值 0.265 2.187 P值 0.792 0.032

2.4 兩組臨床療效比較

治療后3個(gè)月，觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見表 4。

表4 兩組臨床療效比較[例（%）]

3 討論

中低位局部進(jìn)展期直腸癌屬于臨床常見的惡性腫瘤之一，而TME術(shù)是治療該病的主要方式[9]。但受淋巴引流技術(shù)復(fù)雜、生理解剖位置等因素影響，TME術(shù)難度較大，且術(shù)后疾病復(fù)發(fā)率較高，難以保證近期療效[10]。同時(shí)，患者腫瘤體積相對(duì)較大，容易侵犯周圍組織，手術(shù)創(chuàng)傷大，導(dǎo)致腫瘤根治性切除率較低，也會(huì)影響患者的排便功能，降低整體的保肛率[11]。有研究證明，TME術(shù)前實(shí)施同步新輔助放化療，對(duì)患者效果提升等方面有重要作用[12]。故本次研究重點(diǎn)探討兩種方法聯(lián)合對(duì)患者保肛率、腫瘤標(biāo)志物、排便功能等的影響。

本次結(jié)果提示，治療后，觀察組CEA、CA242、CA19-9、FAS、Tu M2-PK 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。分析原因：CEA屬于一種糖蛋白，主要存在消化系統(tǒng)腫瘤中，一旦有腫瘤侵襲，機(jī)體中的CEA水平則異常升高，其是監(jiān)測(cè)直腸癌發(fā)展、預(yù)后的主要標(biāo)志物之一[13]。CA242、CA19-9是結(jié)直腸癌、胰腺癌常見的腫瘤標(biāo)志物，且敏感度較高。FAS屬于人體中唯一能在細(xì)胞內(nèi)部行長(zhǎng)鏈脂肪酸合成的一種蛋白，在正常人群中呈現(xiàn)極低表達(dá)狀態(tài)，而腫瘤細(xì)胞增殖與合成需要大量長(zhǎng)鏈脂肪酸，故而會(huì)引起直腸癌患者體內(nèi)呈現(xiàn)FAS高表達(dá)。Tu M2-PK屬于糖醇解途徑的一個(gè)關(guān)鍵種酶，在腫瘤細(xì)胞糖代謝中有重要作用，其也是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞能量代謝、發(fā)展的根本。同步新輔助放化療可以在術(shù)前抑制腫瘤的增殖代謝，避免腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移或者侵襲，截?cái)嗉?xì)胞增殖所需的長(zhǎng)鏈脂肪酸養(yǎng)分，防止腫瘤繼續(xù)發(fā)展[14-15]。同步新輔助放化療后再實(shí)施TME治療，可以有效切除腫瘤，防止病灶殘留，最終有利于腫瘤標(biāo)志物、血清標(biāo)志物的濃度降低[16]。

本次結(jié)果還指出，治療后，觀察組保肛患者LARS評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）。觀察組保肛率高于對(duì)照組（P＜0.05）。提示同步新輔助放化療聯(lián)合TME對(duì)患者肛門及功能保留有重要意義。排便功能障礙屬于直腸癌術(shù)后常見并發(fā)癥之一。腫瘤位置較低、手術(shù)損傷等均與排便功能障礙存在密切關(guān)系，且腫瘤位置在一定程度上影響患者的保肛率[17]。術(shù)前同步新輔助放化療能夠及時(shí)干預(yù)腫瘤微轉(zhuǎn)移病灶，降低腫瘤對(duì)機(jī)體的負(fù)荷，抑制腫瘤細(xì)胞活性及增殖現(xiàn)象，適當(dāng)縮小腫瘤體積[18]。之后再實(shí)施TME術(shù)時(shí)，能夠減輕手術(shù)對(duì)原始腫瘤結(jié)構(gòu)的損傷，減輕周圍組織的傷害，最大限度保留器官原有功能，對(duì)肛門組織、排便功能影響較小，最終可提升患者的保肛率。

此次結(jié)果也指出，觀察組根治性切除率、治療后3個(gè)月總有效率均高于對(duì)照組（P＜0.05），提示同步新輔助放化療聯(lián)合TME效果顯著，且腫瘤切除更徹底。術(shù)前，患者病灶供血狀況較好，且含氧量較高，選擇這一時(shí)段進(jìn)行同步新輔助放化療，不僅有利于藥物濃度的提升，還能進(jìn)一步抑制微小轉(zhuǎn)移病灶，縮短腫瘤體積，讓腫瘤最終得以根治性切除[19]。同步新輔助放化療所使用藥物為奧沙利鉑、注射用氟尿嘧啶、注射用亞葉酸鈣三種，第一種藥物屬于第三代鉑類抗癌藥物，其可以直接破壞腫瘤細(xì)胞的DNA功能和結(jié)構(gòu)，與氟尿嘧啶互補(bǔ)，協(xié)同發(fā)揮抗癌功效[20]。亞葉酸鈣是一種葉酸還原型的甲酰化衍生物，可以防止腫瘤細(xì)胞DNA、RNA與蛋白質(zhì)合成，降低正常細(xì)胞損傷程度，與氟尿嘧啶聯(lián)用還能起到增效作用。術(shù)前實(shí)施同步新輔助放化療，不但可以增強(qiáng)全身化療的強(qiáng)度，保證療效，還能促使腫瘤組織快速壞死，讓醫(yī)者有效切除腫瘤，避免病灶殘留引起復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，保證臨床療效。

綜上所述，同步新輔助放化療聯(lián)合TME治療中低位進(jìn)展期直腸癌患者，不但能有效降低其腫瘤、血清標(biāo)志物水平，還能保證腫瘤的根治性切除，減輕對(duì)排便功能的影響，提升患者保肛率，保障臨床療效。