NLR、PLR與ⅠB2～ⅡB期宮頸癌新輔助化療效果及預后的關系

梁春燕 鄭瑞芳 黃艷萍

宮頸癌（cervical cancer）是婦科常見的惡性腫瘤，發病率僅次于乳腺癌，嚴重威脅著女性患者的生命健康。據報道，我國每年新發宮頸癌病例約13萬，死亡病例約5.3萬，居世界第2位，且很多患者初次診斷時已發展為中晚期[1]。新輔助化療因其能使局部癌原發灶縮小、降低局部復發率，甚至提高患者生存時間而推薦作為宮頸癌初始治療方法[2]。以往報道指出，針對臨床反應有效的患者給予新輔助化療治療后，患者腫瘤分期能夠降低，有利于提高手術凈切率，但部分患者經新輔助化療后，療效并不明顯，且可能伴各種不良反應等[3]。目前，臨床尚無有效的標準評估宮頸癌新輔助化療效果，故積極探討評估宮頸癌新輔助化療效果的指標是臨床研究的重點。近年來，腫瘤與炎癥的相關性已成為臨床研究的熱點，諸多研究指出，腫瘤周圍的炎細胞浸潤對腫瘤的預后有重要作用[4]。腫瘤相關性炎癥指標如外周血中性粒細胞計數與淋巴細胞計數的比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細胞比值（platelet/lymphocyte ratio，PLR）被廣泛應用于各種惡性腫瘤患者預后的預測[5]，但與ⅠB2～ⅡB期宮頸癌患者新輔助化療效果及預后的相關性尚不明確，本文通過回顧性分析對此進行探討，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年3月-2019年3月180例在韶關市第一人民醫院接受新輔助化療和根治性手術的ⅠB2～ⅡB期宮頸癌患者為研究對象，年齡28～73歲，平均（48.67±12.09）歲。以NLR≥2.89設為NLR高組（n=105），NLR＜2.89設為NLR低組（n=75）；并以 PLR≥134.27設為 PLR 高組（n=111），PLR＜134.27設為 PLR低組（n=69）。納入標準：（1）依據國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）臨床分期標準[6]，經婦科檢查及病理評估確診為宮頸癌；（2）患者均為初次治療；（3）術前未合并其他多原發癌；（4）術前經診斷無遠處轉移。排除標準：（1）隨訪資料不完整；（2）2周內發生急性感染；（3）合并其他惡性腫瘤；（4）合并嚴重出血性疾病；（5）合并自身免疫性疾病及嚴重肝腎功能損害；（6）合并其他盆腔外疾病者；（7）不愿意參加本次研究。

1.2 方法

1.2.1 資料及標本采集 收集所有患者年齡、淋巴結轉移、腫瘤浸潤深度、病理類型、腫塊大小、FIGO分期、脈管浸潤及病理分級等臨床資料。所有患者均于化療前1周進行空腹采集外周靜脈血5 ml，送本院檢驗科檢驗血常規，并通過中性粒細胞計數、血小板計數與淋巴細胞計數計算得出NLR和PLR。

1.2.2 婦科檢查 由兩名副主任醫師職稱以上的婦科醫師對所有患者在化療治療前及治療后進行婦科檢查。取膀胱截石位，將外陰充分暴露，充分暴露陰道及宮頸口，對宮頸口的大小、形態等進行觀察，分析有無接觸性出血。結合三合診檢查對子宮的位置、大小及子宮兩旁及雙側附件區的浸潤情況等，并進一步判斷盆腔有無病灶及直腸是否受腫塊浸潤等。

1.2.3 新輔助化療方案 采取TP方案：第1天，紫杉醇（生產廠家：云南漢德生物技術有限公司；國藥準字 H10960322）175 mg/m2，靜脈滴注，3 h 內滴注完畢；第1～3天，靜脈滴注順鉑（生產廠家：齊魯制藥有限公司；國藥準字H37021362）75 mg/m2，均為1次/d，1個化療周期為3周，持續化療3個周期。

1.2.4 手術方案 新輔助化療結束后6～8周采取手術切除。術前常規準備，所有患者均采取廣泛性全子宮切除術+盆腔淋巴結清掃術±腹主動脈旁淋巴結清掃術。根據患者的年齡及意愿決定是否保留卵巢。

1.2.5 療效評定 主治醫師需在新輔助化療3～4周后觀察研究對象的宮頸腫塊及宮旁情況，并根據CT檢查或陰道B超測量腫瘤病灶大小，進行腫瘤臨床反應評價。根據WHO實體瘤治療效果的評價標準判斷近期療效，完全緩解（complete remission，CR）：腫瘤病變完全消失；部分緩解（partial remission，PR）：腫瘤病灶最大直徑縮小＞50%以上；穩定（stable disease，SD）：腫瘤最大直徑縮小≥25且≤50%；進展（progressive disease，PD）腫瘤病灶最大直徑縮小＜25%以上或出現新的病灶[7]。有效=CR+PR，無效=SD+PD。

1.2.6 術后輔助治療 以下情況需給予術后輔助治療：（1）局部腫瘤直徑 ＞4 cm；（2）發生淋巴結轉移；（3）淋巴脈管浸潤、深間質浸潤、宮旁浸潤；（4）手術切緣陽性。根據病理結果確定是否需給予放療或新輔助化療方案。以45～50 Gy為盆腔照射劑量，陰道切緣陽性者需再次切除后放療。

1.2.7 隨訪 包括電話及門診隨訪。出院后1個月內門診復查，以后每3個月門診復查1次，末次隨訪截至2020年3月31日。從化療開始日至隨訪結束日或者至患者死亡日為總生存（overall survival，OS）時間。從化療開始日至確診復發日為無疾病生存（disease-free survival，DFS）時間，復發或病灶轉移以B超、CT、MRI、PET-CT等影像學檢查結果為準。

1.4 統計學處理

本研究數據統計采用SPSS 19.0軟件進行分析，以率（%）表示計數資料，組間比較采用χ2檢驗，病理分級資料采用秩和檢驗。根據治療前NLR、PLR水平，以Kaplan-Meier法繪制生存曲線，比較不同NLR、PLR水平對宮頸癌患者OS的影響。Log-rank法進行生存率比較。Cox比例風險模型進行多因素相關的生存分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組患者臨床病理特征比較

NLR高組年齡≥50歲、淋巴結轉移、腫塊直徑≥4 cm率顯著高于NLR低組，PLR高組年齡≥50歲、淋巴結轉移、浸潤深度≥1/2、腫塊直徑≥4 cm、脈管浸潤率均顯著高于PLR低組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；NLR高組與NLR低組浸潤深度、病理類型、FIGO分期、脈管浸潤及病理分級相比，PLR高組與PLR低組病理類型、FIGO分期、病理分級相比，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表 1、表 2。

表1 NLR高組與NLR低組患者臨床病理特征比較[例（%）]

表1（續）

表2 PLR高組與PLR低組臨床病理特征比較[例（%）]

表2（續）

2.2 NLR、PLR與新輔助化療效果的關系

180例宮頸癌患者接受新輔助化療后，根據化療效果分為有效組（CR+PR）136例及無效組（SD+PD）44例。NLR高組、PLR高組化療有效率顯著低于NLR低組、PLR低組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表 3、表 4。

表3 NLR高組與NLR低組新輔助化療效果比較[例（%）]

表4 PLR高組與PLR低組新輔助化療效果比較[例（%）]

2.3 NLR、PLR與患者OS的關系

對所有患者進行為期1年的隨訪，至隨訪終止時，共161例存活，19例死亡，根據治療前NLR、PLR水平繪制生存曲線。NLR高組（NLR≥2.89）與NLR 低組（NLR＜2.89）OS[86.67%（91/105）vs 93.33%（70/75）]，以及PLR高組（PLR≥134.27）、PLR低組（PLR＜134.27）OS[88.29%（98/111）vs 91.30%（63/69）]比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見圖1。

2.4 NLR、PLR對宮頸癌患者DFS的影響

NLR高組、NLR低組患者中無疾病進展分別為83、68例，PLR高組、PLR低組患者中無疾病進展分別為87、64例。NLR高組DFS顯著低于NLR低組 [79.05%（83/105）vs 90.67%（68/75）]（χ2=4.336，P＜0.05），PLR高組DFS顯著低于PLR低組[78.38%（87/111）vs 92.75%（64/69）]（χ2=6.506，P＜0.05），見圖2。

2.5 宮頸癌患者OS和DFS的影響因素

賦值情況，年齡：≥50歲=1，＜50歲=0；淋巴結轉移：是=1，否=0；浸潤深度：≥1/2=1，＜1/2=0；病理類型：腺癌=1，鱗癌=0；腫塊直徑：≥4 cm=1，＜4 cm=0；FIGO 分 期：Ⅱ 期 =1，Ⅰ 期=0；脈管浸潤：有=1，無=0；病理分級：1級=1，2級=2，3級 =3；NLR：≥2.89=1，＜2.89=0；PLR：≥134.27=1；＜134.27=0。

Cox比例風險模型結果顯示，淋巴結轉移、浸潤深度和腫塊直徑均是宮頸癌患者OS和DFS的獨立影響因素，此外，NLR和PLR也是DFS的獨立影響因素，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 Cox比例風險模型分析宮頸癌患者OS和DFS的影響因素

3 討論

新輔助化療是宮頸癌早期治療的主要方法，雖然對新輔助化療有反應的宮頸癌患者行根治術后能顯著提高患者的腫瘤局部控制率和生存率，但對于如何在治療前評估對新輔助化療有臨床反應的患者仍是目前臨床面臨的難題。近年來隨著分子生物醫學的不斷進步，諸多研究證實在腫瘤發生發展中全身炎癥反應發揮了重要作用[8]。最常見的與癌癥相關的血細胞變化包括增多的血小板、中性粒細胞、白細胞及減少的淋巴細胞[9]。

中性粒細胞是外周血白細胞中的主要細胞，參與腫瘤微環境的形成，一方面可通過釋放某些細胞因子刺激腫瘤血管的生長，促進腫瘤進展，另一方面可通過抑制淋巴細胞抑制機體免疫系統。抗癌細胞包括淋巴細胞，其可識別及消滅癌細胞，同時能夠分泌一系列免疫因子激活人體自身的免疫反應。血小板是一種與腫瘤相關的全身炎癥反應指標，與患者自身炎癥呈正相關，通常在惡性腫瘤中表達升高并釋放一系列生長因子促進惡性腫瘤細胞的增殖和黏附[10]。因此中性粒細胞、淋巴細胞及血小板在腫瘤炎癥免疫機制中相互作用，將以上指標結合起來研究更能反映機體炎癥水平[11]。NLR和PLR是兼顧機體炎癥和免疫狀態的一種平衡，能夠動態地反映機體炎癥狀態的變化。高NLR和PLR反映了中性粒細胞和血小板依賴的高炎癥反應及淋巴細胞介導的抗腫瘤免疫反應的降低，進而增高腫瘤的生物學活性和腫瘤進展[12]。

此外，大量研究表明NLR和PLR與腫瘤的療效及預后相關。Zhang等[13]研究分析440例結直腸癌患者的預后與NLR的關系，發現NLR升高患者術后復發率更高。Liu等[14]分析的研究，發現NLR升高的患者總生存率和無病生存率顯著降低。Hu等[15]研究發現，無轉移腎細胞癌患者術前NLR水平較高，則給予腎切除術后復發率明顯升高。Sun等[16]研究計算了127例患者治療前NLR和PLR，發現二者是接受胰腺導管腺癌切除患者的獨立不良預后因素。Hiromi等[17]分析310例軟組織肉瘤術后患者預后指標，發現PLR和NLR結合使用具有更好的預測能力。Yang等[18]發現NLR是影響下咽鱗狀細胞癌患者總體生存時間及無病進展生存時間的獨立危險因素。Zhao等[19]研究表明，治療前高PLR組上皮性卵巢癌患者具有更低的生存率及無進展生存期。Tao等[20]研究發現，與高PLR組相比，低PLR組患者的5年生存率明顯升高，且PLR是影響結直腸癌預后的獨立危險因素。以上研究提示治療前NLR和PLR對治療后腫瘤患者預后的判斷具有重要價值。

本研究分析的180例ⅠB2～ⅡB期宮頸癌患者，分為NLR高組、NLR低組和PLR高組、PLR低組，發現NLR和PLR高、低兩組均在年齡、淋巴結轉移和腫塊直徑等方面比較差異有統計學意義（P＜0.05），PLR高、低兩組還在浸潤深度方面比較差異有統計學意義（P＜0.05），這反映了NLR和PLR在腫瘤形成過程中的作用，提示二者與腫瘤進展的聯系。Yang等[21]研究報道，高PLR水平與子宮內膜癌患者的宮頸間質浸潤有關，術前PLR能作為預測子宮內膜癌患者宮頸間質浸潤情況的指標。同時，本研究還發現高水平NLR和PLR患者新輔助化療效果較差，這可能與高水平的NLR和PLR往往伴隨淋巴結轉移、腫塊較大及腫瘤浸潤較深有關。進一步探討NLR和PLR與預后的關系，發現NLR、PLR高組宮頸癌患者治療后無疾病進展生存率均顯著低于NLR、PLR低組，同時均是無病進展生存率的獨立影響因素，提示二者對無疾病進展生存期有較好的獨立預測價值。但本研究未發現兩組在總生存率方面的顯著差異，通過多因素Cox回歸分析發現NLR和PLR均不是患者總生存率的獨立影響因素（P＞0.05），患者總生存率主要受到淋巴結轉移、浸潤深度和腫瘤直徑等的影響。因此二者對總生存率的預測價值有待進一步研究。

綜上所述，治療前外周血NLR、PLR高往往提示宮頸癌患者新輔助化療效果和預后差，二者檢測方便且不會增加患者經濟負擔，有望成為預測早期宮頸癌患者新輔助化療效果和預后的補充性臨床指標，但由于本研究樣本量較小，樣本選擇局限于單中心，因此仍需多中心、大樣本研究進一步的驗證。