基于RoB2.0評價國外針灸治療過敏性鼻炎RCT的方法學質量*

羅菡玲，熊 俊，崔淑君，李逸成，管靈聰，劉榮輝

（1.江西中醫(yī)藥大學，江西南昌 330004；2.江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江西南昌 330006）

過敏性鼻炎（Allergic Rhinitis,AR）是由IgE 介導的鼻黏膜非感染性慢性炎性疾病[1],臨床癥狀有流清涕、鼻癢、鼻塞、噴嚏，或伴有眼癢不適等眼部癥狀。據(jù)文獻報道，全球有10%～20%的人口患有AR[2]，近年來發(fā)病率越來越高。目前AR 的西醫(yī)常規(guī)治療有抗組胺藥、減充血劑、肥大細胞穩(wěn)定劑和局部皮質類固醇等藥物療法，以及免疫療法[3]，臨床療效肯定。但是西藥存在一定的副作用，所以越來越多患者開始尋求更為安全有效的治療方法。世界衛(wèi)生組織早前報道過針灸是治療過敏性鼻炎的有效療法，并且臨床實踐運用中療效顯著。針灸治療過敏性鼻炎主要是從提高機體免疫力，抑制膽堿能興奮，調劑免疫機能，降低對非特異性刺激的過敏性等方面來產生療效的。通過評價國外開展的針灸治療過敏性鼻炎隨機對照試驗，了解國外采用針灸治療AR 的應用情況，探討針灸治療AR療效。

隨機對照試驗（Randomized controlled trial,RCT）是最理想的評估醫(yī)學干預效果的研究設計[4]，遵守隨機分組、平行對照、盲法設置、同期進行的試驗設計原則，最大程度地減少在試驗設計和實施過程中由人為因素產生的偏倚風險和系統(tǒng)誤差，展現(xiàn)試驗結果真實性和科學性。本研究采用2016 年更新的Cochrane 偏倚風險評估工具2.0版本（RoB2.0）對針灸治療AR 的RCT 方法學進行質量評價，以期為今后臨床應用提供高質量證據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻納入標準①明確診斷為AR 的患者為試驗對象，基線資料不限；②試驗類型為RCT；③試驗組干預手段為針灸（包含針刺、穴位貼敷、耳穴、艾灸、天灸、熱敏灸、隔物灸、穴位埋線等）或針灸與其他療法結合，對照干預措施不限。

1.2 文獻排除標準①文獻綜述、研究方案、評論、療效觀察、系統(tǒng)評價、病例報告、經驗總結、二次分析、動物實驗等；②非隨機對照試驗；③回顧性研究、隊列研究、病例對照研究；③重復發(fā)表文獻；④試驗開展地區(qū)為中國。

1.3 文獻檢索及數(shù)據(jù)提取 計算機檢索Pubmed、Cochrane Library、Embase 等外文數(shù)據(jù)庫。檢索詞為“acupuncture”、“moxibustion”及“allergic rhini‐tis”。檢索策略：均使用主題詞檢索：輸入主題詞“acupuncture”、“moxibustion”和“allergic rhinitis”；檢索日期均截止到2021 年8 月11 日，結果用No‐teExpress軟件進行管理，使用Execl 把文獻資料進行提取分析。提取資料包括文獻發(fā)表時間、試驗開展所在國家或地區(qū)、樣本量大小、是否隨訪及隨訪時長等基本信息以及研究對象基線資料、對照措施、干預措施、結局指標等研究特征資料。

1.4 文獻質量評價方法 由2 名評價員分別對納入的文獻進行質量評估。評價前對評價員進行全面系統(tǒng)培訓，針對各信號問題開展詳細討論，保證對每個信號問題可能產生偏倚風險情況理解一致。正式評價由兩名評價人員獨立進行，遇到分歧，需要兩人協(xié)商交流或由第三者決定。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢出54 篇文獻，初篩剔除與納入標準不符文獻44篇；進一步閱讀全文篩除，最終納入文獻12 篇[6-17]，如圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 研究基本特征 根據(jù)總共納入的12 篇文獻的基本資料發(fā)現(xiàn)，國外最早開展關于針灸治療過敏性鼻炎RCT 的時間是1999 年[7]，最早發(fā)表的有關針灸治療過敏性鼻炎RCT 是在2002 年[10.11]；開展針灸治療過敏性鼻炎RCT 最多的國家是澳大利亞[7.8.10.14.16.17]（6 項，50%），其次是德國[6.9.13]（3 項,25%），韓國[15]、瑞典[11]、未知地區(qū)[12]各一篇。所納入的12 篇RCT 中最大樣本量為5237 例[9]，最小樣本量為30 例[10]。有7 篇[6.8.9.11.14.15.17]（58.3%）RCT 報告了隨訪時長，報告的最長隨訪時長為12 個月[6.11]，最短為4 周[8.15]，其余5 篇[7.10.12.13.16]（41.7%）未報告隨訪時長。

表1 所納入文獻研究的基本特征

2.3 研究臨床特征 對納入的12 篇RCT 從研究對象、基線數(shù)據(jù)、干預措施、對照措施、納入標準、排除標準、結局指標等方面進行總結分析，發(fā)現(xiàn)所納入研究對象的年齡范圍確定在16～70 歲之間，有3篇[9.12.16]描述了性別情況，男女比例無組間差異性，其余未對性別情況展開詳細描述。在12 項研究中受試者的納入標準主要有：①18 歲以上；②有季節(jié)性過敏性鼻炎典型癥狀，如鼻塞、鼻癢、流清涕、噴嚏等表現(xiàn)兩年以上；③過敏性皮膚點刺試驗陽性。治療前數(shù)據(jù)也稱基線數(shù)據(jù)，主要有治療前開展的總鼻部癥狀評分、總非鼻部癥狀評分、鼻炎生活質量問卷、視覺模擬量表。排除標準主要有：①懷孕或在哺乳期；②合并其他慢性炎癥性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病；③既往有特異性免疫治療史；④短期內接受過與干預措施相似的治療。以針灸為干預措施、假針灸為對照措施的RCT 最多，有9 篇（75%）[6-11.13.15.17]；有2篇（16.7%）[14.16]是以耳穴壓豆為干預措施、假耳穴壓豆為對照措施；1 篇（8.3%）[12]以草藥穴位貼敷為干預措施、安慰劑貼敷為對照措施。所有以針灸為干預措施RCT 治療次數(shù)最少為6 次[13]，最多為16 次[7.17]，治療周期最短為4 周[8.10.15]，最長為12周[9.11]，治療頻率最低為1周1次[11.13]，最高為1 周3 次[8.10.15]。以耳穴壓豆為干預措施的RCT 治療為1 周1 次，持續(xù)8 周，期間每天進行3 次按壓刺激。以草藥穴位貼敷為干預措施的RCT 治療為每周1次，每次貼敷3小時，1個療程為期3周，受試者共接受2 個療程治療。主要結局指標的選擇為鼻炎生活質量問卷（RQLQ）、視覺模擬量表（VAS）、健康調查簡表（SF36）、不良事件記錄表（AES）。

2.4 偏倚風險評價 采用RoB2.0 對納入的12 篇RCT 展開方法學質量評價，其偏倚風險評估結果總結如表格所示（表2～表8）。

表2 隨機化過程中產生的偏倚

表3 偏離既定干預的偏倚—干預分配

表4 偏離既定干預的偏倚—干預依從

表5 結局數(shù)據(jù)缺失偏倚

表6 結局測量偏倚

表7 結局選擇性報告偏倚

表8 整體偏倚風險評價結果（項，%）

3 討論

3.1 臨床特征分析

基線數(shù)據(jù)的收集主要是開展治療前的總鼻部癥狀評分（TNSS）、總非鼻部癥狀評分（TNNSS）、鼻炎生活質量問卷（RQLQ）、視覺模擬量表（VAS），通過回答問卷所得到的分數(shù)評估治療前的癥狀嚴重程度，獲得基線數(shù)據(jù)。主要結局指標主要有鼻炎生活質量問卷（RQLQ）、視覺模擬量表（VAS）、健康調查簡表（SF36）、不良事件記錄表（AES），通過治療前后的數(shù)據(jù)對比分析，評估干預措施與對照措施之間的療效差異。

在所納入的12 項RCT 中，選擇針刺刺激類干預的研究最多，共有9篇。針刺干預組進行針刺時都要求“得氣”并留針一定時長，選穴主要有迎香、印堂、風池、合谷，其中有4 篇[7.8.10.17]進行了中醫(yī)癥候分型，根據(jù)證型的不同再進行腧穴配伍，肺氣虛證選太淵、肺俞，脾氣虛證選足三里、脾俞，腎氣虛證選氣海、腎俞。針刺操作對施術者的要求和盲法的實施更為嚴格，要求術者熟練進行針刺的同時要做好對受試者的保密性。選用耳穴壓豆干預的研究有2 篇，主要選用的耳穴有神門、肺、內鼻、腎上腺、風溪，對照組選用牙齒、鎖骨、肩部等穴。采用草藥穴位貼敷為干預的研究有1篇，干預組的貼劑由白芥子、延胡索制成，對照組則采用安慰劑貼敷，主要選用的穴位為大椎、風門、肺俞、定喘。耳穴壓豆和草藥穴位貼敷便捷性高，更有利于盲法的實施。

3.2 納入的RCT方法學質量分析

隨機化過程中產生的偏倚：①研究對象是否隨機分配：隨機化避免了已知或未知預后因素對干預組分配的影響，能有效保持組間特征平衡性，消除其他因素對研究結果的干擾[5]。有10 篇在序列生成過程中描述了隨機方法，其中有6篇采用隨機數(shù)字表法，4篇采用計算機生成隨機數(shù)字；2篇僅簡單陳述了“隨機”。②是否實施分組隱藏：有7篇實施了分組隱藏，其中3篇是采用密封信封分配，4篇是描述了電話通知分組結果和分配的藥物包裝無組間差異；5 篇未描述具體如何實施分組隱藏。③隨機化過程中是否導致了基線間的不均衡：由隨機誤差導致的組間差異不會產生組間偏倚，4篇文獻中基線間無明顯不均衡，具有組間可比性，8篇沒有明確陳述有效的基線信息。

干預分配偏倚：干預分配主要關注基線分配干預后的效果。①試驗過程中研究對象是否知曉分組：有12篇研究對象是不知曉自己所在分組，對研究對象施盲避免了其健康行為的改變對試驗結果產生影響；②試驗過程中試驗實施者是否知曉分組：有8 篇知曉分組，3 篇不知曉分組，1 篇不可知此信息；③干預方式是否與常規(guī)醫(yī)療不同：研究對象或試驗實施者知曉分組則需要回答此信號問題，來判斷是否有偏倚產生，偏倚是由與試驗內容有關的偏差導致的。有9 篇文獻需要回答此信號問題，答案是“否”；④是否使用了恰當?shù)姆治龇椒ㄔu價干預效果：應用意向性分析（ITT）和修正的意向性分析（MITT）將缺失結局資料的研究對象不予分析可認為是合理的。12篇文獻中對干預效果的分析方法是恰當?shù)摹?/p>

干預依從偏倚：干預依從是評估研究對象完全按照分配方案接受干預后的效果。①研究對象是否知曉分組：有12篇不知曉自己所在分組；②試驗實施者是否知曉分組：有8 篇知曉分組信息，3篇不知曉分組信息，1 篇不可知此信息；③組間協(xié)同干預措施是否均衡：有7 篇組間均衡，2 篇組間不均衡，3 篇沒有明確信息可以判斷；④結局是否被未完成的既定干預所影響：12 篇都完成了既定的干預措施，未對結局產生影響；⑤所分配的干預措施是否都得到了研究對象依從：12篇依從分配；⑥是否使用了恰當?shù)慕y(tǒng)計學方法對依從干預的研究對象進行分析：2篇未使用恰當?shù)慕y(tǒng)計學方法進行分析，可能對試驗結果產生的偏差，10篇不適用此條目。

結局數(shù)據(jù)缺失偏倚：①是否所有研究對象都得到了結局數(shù)據(jù)：7 篇獲得結局數(shù)據(jù)，4 篇沒有獲得，1 篇信息不可知；②是否有證據(jù)證明缺失的結局數(shù)據(jù)不會對結果產生影響：根據(jù)前一個信號問題的答案，此問題適用于不是所有研究對象都獲得結局指標的5 篇文獻中，其中4 篇結果不受影響，1 篇沒有充分的證據(jù)表明結果不受影響；③結局變量的缺失與結局本身是否相關：1篇需要回答此問題，但文中未詳細說明；④組間是否存在結局變量缺失的比例差異：1 篇需要回答此問題，不存在組間差異。

結局測量偏倚：①結局測量方法是否不恰當：主要評估收集數(shù)據(jù)過程中對結局指標的測量方法是否妥當，12篇測量方法合理；②組間的結局測量是否存在差異：12篇無組間差異；③結局測量者是否知曉研究對象接受的干預：12篇測量者（受試者本人）未知。

結果選擇性報告偏倚：①試驗分析方法是否與數(shù)據(jù)對分析者揭盲前所制定的研究計劃一致：12篇一致，有效避免了報告偏倚；②是否進行了多種結局測量：如果進行了多種測量，但關于結果的報告不全面，則會產生高偏倚風險。12 篇有明確證據(jù)表明報告不存在風險；③是否采用了多種分析方式：12 篇有明確證據(jù)表明所有與結局相關的結果均與預期分析方法一致。

3.3 本研究的局限性

在納入的12 篇文章中，有5 篇[6、7、8、15、14]為低風險，4 篇[10、11、16、17]為高風險，3 篇[9、12、13]為可能存在風險。從整體看，文獻所涉及的隨機對照試驗設計方法學總體質量較低，試驗設計中盲法設計不夠完善，導致結果可能與實際情況有偏差。

主要存在以下不足：①大部分RCT 都采用了隨機化分組且有明確所采用的隨機方法，但是未在原文中詳細描述如何執(zhí)行分配隱藏。②盲法在針灸治療過敏性鼻炎RCT 中遵循度不高，納入的大部分RCT 都是采用單盲法，都是僅對患者采用了盲法，只有6 篇明確指出采用雙盲法，對患者及收據(jù)統(tǒng)計分析者施盲。因為針灸操作的特殊性，很難做到對施術者采用盲法。③結局指標主要有鼻結膜炎和鼻炎生活質量問卷（RQLQ）對鼻部癥狀進行評估，用RM 評分（RMS）衡量用藥需求，癥狀的變化，使用VAS（視覺模擬量表）評估總體AR癥狀嚴重程度以及鼻部、眼睛、咽部和常見癥狀；以及使用德國版的簡明36 健康調查（SF-36）與健康相關的生活質量進行評估。這些結局指標都是患者本人評價得出，具有高主觀性，容易導致結局測量偏倚。④陽性結果比陰性結果更容易發(fā)表，可能導致發(fā)表偏倚。這些偏倚因素存在試驗設計和實施過程中的方方面面。

4 結論

綜上所述，根據(jù)RoB2.0 評價結果表明納入的大部分RCT 偏倚風險較小，但是方法學質量仍有待提高。今后應提高試驗設計和實施過程中的嚴謹性，嚴格按照RCT原則進行試驗設計，科學設計盲法，同時嚴格控制可能對臨床試驗質量產生影響的因素，提高試驗結果和結論的真實性，為臨床治療提供高質量的證據(jù)。