瑞巴派特治療NSAIDs相關性腸病療效的Meta分析

王騰燕，何雅軍，舒建昌

(1.貴州醫科大學，貴州 貴陽 550025；2.暨南大學附屬廣州紅十字會醫院 消化內科，廣東 廣州 510220)

非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)具有抗炎、抗風濕、解熱、鎮痛效應，被廣泛應用于類風濕性關節炎、炎癥性疾病、心血管疾病和腫瘤等疾病的臨床治療。近年來，NSAIDs使用呈逐漸增多趨勢[1]。眾多研究表明，NSAIDs不僅引起胃黏膜損傷，還可以引起腸道黏膜損傷，因此，限制其在臨床中的應用。NSAIDs通過抑制環氧化酶(cyclooxygenas，COX)、破壞磷脂層等多種機制引起腸道廣泛的病變，即NSAIDs相關性腸病，包括腸道通透性增加、腸道炎癥、黏膜潰瘍、小腸出血、貧血、吸收不良、蛋白質丟失等[2]。其中，小腸黏膜損傷因超過常規內鏡檢查的范圍，使其診斷困難。在服用NSAIDs人群中，NSAIDs相關性腸病的發病率為50%～80%[3-5]。目前，仍無指南明確提出用于治療NSAIDs相關性腸病的藥物。而臨床上常用的質子泵抑制劑被認為會加重NSAIDs相關性腸病[6-7]。

瑞巴派特是一種內源性黏膜保護劑，通過上調內源性前列腺素的產生、抗氧化、清除自由基、保護線粒體功能而起效，主要應用于消化性潰瘍、慢性胃炎和十二指腸潰瘍等胃黏膜病[8]。近年來，研究顯示，瑞巴派特對于NSAIDs相關性腸病具有一定的防治作用。現對近年發表的高質量的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)資料進行Meta分析，旨在更客觀地評價瑞巴派特治療NSAIDs相關性腸病的有效性。

1 資料與方法

1.1納入標準 ①文獻提供病例入選標準，瑞巴派特治療NSAIDs相關性腸病的RCT，語種僅限于中文或英文，分配隱藏及盲法不限。②研究對象：NSAIDs相關性腸病的患者，種族、年齡、性別、地點不限。③干預措施：試驗組以瑞巴派特為治療手段，對照組行常規治療或安慰劑對照。④結局判定指標：a.主要指標為腸黏膜損傷例數，b.次要指標為腸黏膜紅斑數、腸黏膜糜爛數、腸黏膜潰瘍數、血清白蛋白、血紅蛋白。

1.2排除標準 ①無法獲取全文、數據結果不全的研究以及病例報告、綜述、述評及系統分析類研究；②重復發表的文獻和動物試驗。

1.3文獻檢索 計算機檢索Embase、Cochrane、The Pubmed Library及中國知網、中國生物醫學數據庫、萬方醫學網。人工檢索中、英文已發表的論文。檢索時間范圍為各數據庫建庫至2021年6月。中文檢索詞包括阿司匹林、非甾體抗炎藥、瑞巴派特、腸損傷、腸黏膜損傷、下消化道出血、腸炎，英文檢索詞包括nonsteroid antiinflammatory agent、nonsteroid anti-inflammatory agent、nsaidst’、nsaids’、antiinflammatory agent，non steroidal、 analgesics, anti-inflammatory、rebamipide、intestinal、bowel。并查閱納入文獻的參考文獻，以補充可能遺漏的研究。進一步將符合條件的文獻納入研究。

1.4文獻質量評價與數據提取 由2名研究者獨立完成質量評價和資料提取，之后進行交叉核對，當出現分歧時，共同討論解決。依據Cochrane系統評價指導手冊推薦的評價標準對納入研究進行質量評價，手冊以“高風險”“低風險”和“不清楚”3種作為評價結果，內容主要包括以下7個方面：①隨機序列的產生；②分配序列的隱藏；③所有研究參與者和人員采用盲法；④結果評估的盲法；⑤結果數據的完整性；⑥選擇性結局報告；⑦其他偏倚來源。提取內容包括第一作者、發表時間、總例數、療程、干預組和對照組的例數及處理方法、2組的結局指標。

1.5統計學方法 采用RevMan 5.3軟件對結果指標進行Meta分析。計數資料以比值比(odds ratio，OR)及其95%置信區間(confidence interval，CI)作為效應量, 計量資料采用用均數差(mean difference，MD)和95%CI作為效應量。若I2≤50%同時滿足P≥0.05，認為各研究間無統計學異質性，此時應采用固定效應模型；若I2>50%或P<0.05，認為各研究間存在統計學異質性，此時需分析異質性產生的原因，若無法消除異質性，則需要選擇隨機效應模型分析。對所納入的文獻進行文獻質量評價以及偏倚評估。

2 結 果

2.1文獻檢索結果及納入信息 共檢索出相關文獻168篇，剔除重復文獻后獲得文獻102篇，通過閱讀文題、摘要后獲得文獻30篇，通讀全文后最終納入6篇RCT文獻[9-14]，具體流程見圖1。最后入選患者255例，其中接受瑞巴派特治療158例，接受安慰劑或其他藥物對照治療130例，納入研究的基本特征見表1。文獻質量評價見圖2。

圖1 文獻篩選流程及結果

圖2 偏倚風險圖

2.2Meta分析結果 ①主要指標：腸黏膜損傷例數。3篇文獻報道腸黏膜損傷例數，瑞巴派特組54例，常規治療組58例。各研究間無顯著異質性(I2=39，P>0.05)，采用固定效應模型對其進行分析。Meta分析結果表明，與常規治療組比較，瑞巴派特組腸黏膜損傷明顯降低(OR=0.34，95%CI為0.15～0.75，P<0.05)，見圖3。

圖3 瑞巴派特組與常規治療組腸黏膜損傷比較

②次要指標：腸黏膜紅斑數。6篇文獻報道腸黏膜紅斑，瑞巴派特組140例，常規治療組116例。各研究間無顯著異質性(I2=12，P>0.05)，采用固定效應模型對其進行分析。Meta分析結果表明，瑞巴派特組與常規治療組比較，腸黏膜紅斑數差異無統計學意義(MD=-0.29，95%CI為-0.67～0.09，P>0.05)，見圖4。

圖4 瑞巴派特組與常規治療組腸黏膜紅斑數比較

表1 納入研究的基本特征

③次要指標：腸黏膜糜爛數。4篇文獻報道腸黏膜糜爛，瑞巴派特組105例，常規治療組93例。各研究間無顯著異質性(I2=36，P>0.05)，采用固定效應模型對其進行分析。Meta分析結果表明，與常規治療組比較，瑞巴派特組腸黏膜糜爛明顯減少(MD=-4.71，95%CI為-6.40～-3.02，P<0.05)，見圖5。

圖5 瑞巴派特組與常規治療組腸黏膜糜爛數比較

④次要指標：腸黏膜潰瘍數。3篇文獻報道腸黏膜潰瘍，瑞巴派特組71例，常規治療組55例。各研究間無異質性(I2=0，P>0.05)，采用固定效應模型對其進行分析。Meta分析結果表明，瑞巴派特組與常規治療組比較腸黏膜潰瘍較少(MD=-0.45，95%CI為-0.89～-0.01，P<0.05)，見圖6。

圖6 瑞巴派特組與常規治療組腸黏膜潰瘍數比較

⑤次要指標：血紅蛋白量。2篇文獻報道血紅蛋白量，瑞巴派特組56例，常規治療組43例。2個研究間有顯著異質性(I2=86，P<0.05)，采用隨機效應模型對其進行分析。Meta分析結果表明，瑞巴派特組與常規治療組比較，血紅蛋白量差異無統計學意義(MD=0.22，95%CI為-0.04～0.47，P>0.05)，見圖7。

圖7 瑞巴派特組與常規治療組血紅蛋白比較

⑥次要指標：血清白蛋白。2篇文獻報道血清白蛋白，瑞巴派特組56例，常規治療組43例。2個研究間無異質性(I2=0，P>0.05)，采用固定效應模型對其進行分析。Meta分析結果表明，瑞巴派特組與常規治療組比較，血清白蛋白差異無統計學意義(MD=0.37，95%CI為-0.05～0.78，P>0.05)，見圖8。

圖8 瑞巴派特組與常規治療組血清白蛋白比較

3 討 論

NSAIDs相關性腸病缺乏診斷金標準，臨床上常根據患者NSAIDs服用史、糞便鈣衛蛋白、影像學及內鏡檢查綜合診斷[15]。其在內鏡下的特異性病變為黏膜網格化，并伴有隔膜樣狹窄以及其他如黏膜糜爛、紅斑、潰瘍甚至活動性出血等[16-17]。目前，NSAIDs導致腸黏膜損傷的具體機制仍未明確，多認為NSAIDs相關性腸病是多種因素共同作用的結果，包括系統的和局部的作用，如微循環障礙、腸道動力紊亂、NO、炎癥因子、氧族激活等；另外，國外學者提出“三階段攻擊假說”，解釋可能的損傷過程。首先，NSAIDs溶解了小腸黏膜上皮細胞表面磷脂層的類脂，上皮細胞內的線粒體受到直接的損害；隨之鈣離子外流，誘導產生自由基，進而細胞間連接斷裂，小腸黏膜通透性增加，膽汁、蛋白水解酶、腸道細菌或毒素等攻擊因素侵蝕損傷黏膜上皮細胞，引發炎癥反應[18]。

目前尚無專門批準用于防治NSAIDs相關性腸病的措施。質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑常與NSAIDs聯用，前者對上消化道黏膜的保護作用已被證實，然而，對于NSAIDs引起的腸黏膜損傷的效果卻并不明確。近年來，一些藥物被用于防治NSAIDs相關性腸病，如瑞巴派特、替普瑞酮、抗生素、5-氨基水楊酸制劑、抗腫瘤壞死因子及硫化氫等[15]。

瑞巴派特在保護上消化道黏膜方面效果顯著，因此其在保護腸黏膜方面也越來越受到關注。早前就有動物實驗證明，瑞巴派特可通過清除氧自由基、抑制多種炎癥反應參與保護腸黏膜[19]。另有研究證實，瑞巴派特能夠誘導COX-2活性并刺激前列腺素受體表達，進而提高內源性前列腺素、增加胃黏液分泌[20]。一項動物實驗顯示，瑞巴匹特可能通過抑制TLR4/NF-κB信號通路和減少細胞緊密連接蛋白的破壞而逆轉NSAIDs介導的腸黏膜損傷[21]。近年，韓濤濤等[22]研究顯示，瑞巴派特可通過維持腸黏膜機械屏障的穩定性、調節黏膜保護因子水平進而維持腸黏膜化學屏障功能而參與保護腸黏膜屏障。也有研究證實，腸道菌群是NSAIDs相關性腸病的重要病理生理因素，且質子泵抑制劑會通過改變腸道菌群譜加重NSAIDs相關性腸病[23]，由此猜測維持腸道菌群環境也許是改善NSAIDs相關性腸病的另一策略。有臨床證據表明，瑞巴派特改善小腸黏膜損傷確實伴隨著腸道微生物譜的改變[24-26]。Tanigawa等[7]進一步證實，瑞巴派特不僅可以通過調節腸道菌群從而抑制NSAIDs引起的腸道黏膜損傷，而且還能通過上述途徑抑制質子泵抑制劑對NSAIDs相關性腸病的加劇作用。

本研究通過檢索國內外關于瑞巴派特在臨床中治療NSAIDs相關性腸病的RCT研究，討論瑞巴派特治療NSAIDs相關性腸病的療效，將腸黏膜損傷例數、腸黏膜糜爛、腸黏膜潰瘍、腸黏膜紅斑、血紅蛋白、血清白蛋白納入療效評價指標；分析結果顯示，與常規治療組比較，瑞巴派特雖然并沒有顯著改善患者的血紅蛋白、血清白蛋白水平及減少黏膜紅斑，但在改善腸黏膜損傷如糜爛、潰瘍方面發揮著重要作用。過往研究已證實，瑞巴派特不僅可以清除氧自由基、抑制多種炎癥反應、調節腸道菌群參與保護腸黏膜，而且能夠誘導COX-2活性并刺激前列腺素受體表達，進而提高內源性前列腺素、增加胃黏液分泌、維持腸黏膜屏障的穩定性。這可能是其減少腸黏膜損傷例數，促進糜爛、潰瘍愈合的主要原因。

本研究存在一些不足之處：①納入研究多為探索性小樣本、單中心研究，未進行長期、大規模、多中心研究；②納入的研究中有2個研究為交叉對照試驗，最后得出有利結果，不排除受到干預措施的交叉影響；③納入研究中瑞巴派特使用劑量、使用時間存在差異；④納入研究均未對服用NSAIDs的人群進行分組，如短期服用、長期(>3個月)服用，而服用藥物的時間長短必定會對結局指標造成一定程度的影響；⑤本研究僅檢索了中、英文文獻，未納入中、英文以外其他語種的相關文獻。因此，上述因素可能導致結論存在偏倚，需要更多關于瑞巴派特治療NSAIDs相關性腸病療效的大樣本RCT進一步證實。

綜上所述，本研究結果顯示，瑞巴派特在治療NSAIDs相關性腸病方面具有優勢，可以減輕服用NSAIDs藥物患者的腸黏膜損傷，如糜爛、潰瘍。由于目前試驗的局限性，還需進行大規模、高質量、更貼近臨床實際的設計研究，以進一步確定瑞巴派特對于NSAIDs相關性腸病的實際療效。