類風濕關節炎合并T-細胞大顆粒淋巴細胞白血病1例及文獻復習

張月月，謝美芳，孫 艮

(1.南京醫科大學第四附屬醫院 風濕免疫科，江蘇 南京 210031；2.江蘇省人民醫院 風濕免疫科，江蘇 南京 210029)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以關節組織炎癥為特征的慢性自身免疫性疾病[1]。T-細胞大顆粒淋巴細胞白血病(T-cell large granular lymphocytic leukemia, T-LGLL)是一種臨床上罕見的起源于血液和骨髓中細胞毒性T淋巴細胞和自然殺傷(natural killer cell，NK)細胞的疾病，以細胞增生為主，具有克隆性、免疫表型明顯、進展緩慢等特征，常與自身免疫性疾病相關[2]。目前關于RA合并T-LGLL的臨床報道罕見，對其臨床表現、相互關系及發病機制尚認識不足。本研究通過回顧性分析南京醫科大學第四附屬醫院收治的1例RA合并T-LGLL患者的臨床特征及診療經過，旨在加強該類疾病的認識，提高診療效率。

1 臨床資料

患者男，64歲，主因“多關節腫痛10年，乏力2年”于2021年12月1日入院。2011年始出現四肢多關節腫痛，累及雙手、腕、肩、肘等關節，查類風濕因子(rheumatoid factor, RF)升高，明確診斷RA，先后曾以激素及中成藥(具體不詳)等不規律治療。2018年因無明顯關節腫痛，停全部藥物。2019年因乏力于當地醫院就診，查血常規:白細胞計數0.8×109/L，血紅蛋白97 g/L，血小板計數135×109/L；抗核抗體顆粒型1∶320，RF 461.0 IU/ml。胸部CT示雙肺炎癥，建議抗炎后復查，雙肺結節不除外炎性。腹部及泌尿系統三維超聲：肝輕度彌漫性改變，慢性膽囊炎，脾大(以長徑為著，長徑141 mm)，胰腺、泌尿系統未見明顯異常。骨髓穿刺：骨髓增生重度減低，淋巴細胞占76%，為成熟淋巴細胞，偶見異型淋巴細胞，考慮“粒細胞缺乏、脾大”。予粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)、抗炎等支持對癥治療后出院。后患者間斷復查血常規，均提示全血細胞減少，以白細胞減少明顯，一直未重視。2021年9月因全身乏力明顯就診，復查血常規: 白細胞計數0.69×109/L，中性粒細胞計數0.07×109/L，淋巴細胞計數0.37×109/L，血紅蛋白87 g/L，血小板計數95×109/L。經反復G-CSF治療后復查血常規提示白細胞減少無明顯改善。2021年10月查球蛋白53.5 g/L；免疫五項：IgG 26.6 g/L、IgA 8.86 g/L、IgM 4.60 g/L、補體C3 0.695 g/L、補體C4 0.178 g/L，RF 2 690 IU/ml，抗環瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide, CCP)抗體>1 600 RU/ml；抗核抗體斑點型1∶100；抗心磷脂抗體(IgG、IgM)均陽性；核周型、髓過氧化物酶型抗中性粒細胞胞漿抗體均陽性；血沉120 mm/1 h。流式細胞學檢查：淋巴細胞占35.7%，表達CD3: 83.1%，CD3+CD4+: 20.8%，CD3+CD8+:12.5%，CD3+CD4-CD8-: 42.3%，CD3-CD56+:5.0%，CD10:陰性，CD20:3.0%，CD19:3.6%，CD5:28.1%，CD19+細胞表達；Kappa:55.0%，Lambda:32.0%；提示淋巴細胞比例增高，CD3+CD4-CD8-細胞比例增高，CD5表達缺失；進一步檢測TCRrd亞群，其中淋巴細胞占24.8%，CD3+CD4-CD8-細胞占60.3%，表達TCRrd，不表達TCRab；TCRVd亞群檢測：TCRVd1 95.5%、TCRVd2 1.2%，結論：CD3+CD4-CD8-細胞比例增高，表達TCRVd1，為異常表型(圖1)。2021年12月查正電子發射體層成像(positron emission tomography, PET)/計算機體層成像(computed tomography, CT)示：①肝脾腫大，掃描范圍內骨骼葡萄糖代謝輕度增高，需考慮骨髓纖維化等骨髓增殖性病變或其他血液系統病變；②腸系膜上及左側腹股溝稍大淋巴結，部分葡萄糖代謝增高，SUVmax=2.6，增生或炎性淋巴結可能；③鼻咽部后壁增厚，葡萄糖代謝結節狀增高，淋巴增生性改變或局灶性占位均不除外，請結合內鏡檢查。行鼻咽鏡檢查，未見明顯占位性病變，未行局部組織活檢。再次骨髓檢查：骨髓增生極度活躍(100%)，粒紅比減低，粒系以中性中幼粒細胞及以下階段為主；紅系增生極度活躍，以中晚幼紅為主，巨核細胞3～9個/骨小梁間，以分葉核巨核細胞為主；閱片可見淋巴細胞增生灶，以T淋巴細胞為主；纖維組織增生；網狀纖維染色:MF2級。免疫組化:CD34散在陽性，髓過氧化物酶粒細胞陽性，CD235a有核紅陽性，CD42b巨核細胞陽性，CD68散在陽性，CD3灶陽性，CD20灶陽性；診斷提示：①T淋巴細胞比例增高；②請結合淋巴結病理明確診斷。骨髓活檢：T淋巴細胞明顯增高(圖2)。最后明確診斷RA合并T-LGLL。病程中，患者有盜汗，無畏寒發熱，無咳嗽咳痰，近2年來體重減輕約8 kg。予以潑尼松25 mg， 2次/d、環孢素75 mg， 2次/d、羥氯喹0.2 g，2次/d治療，并對癥處理。出院后規律隨診，第1周復診時白細胞計數0.72×109/L，血沉40 mm/1 h，纖維蛋白原低至0.79 g/L，予以冷沉淀治療。第3周復診時白細胞計數升至3.67×109/L，血沉16 mm/1 h，纖維蛋白原正常。現患者自覺乏力較前明顯減輕，無關節腫痛。

圖1 流式細胞免疫分型

圖2 骨髓活檢 a.HE染色×100；b.HE染色×400

2 討 論

費爾蒂綜合征(Felty’s syndrome，FS)通常見于1%的RA患者，尤其是臨床表現嚴重、關節外受累(如類風濕結節)的患者[3]，其臨床診斷標準為具有典型的RA臨床表現，中性粒細胞計數減少和脾腫大。無法解釋的中性粒細胞計數持續低于1.5×109/L～2.0×109/L是診斷FS的強制性標準，雖然脾腫大是FS三聯征之一，但目前它并不是診斷的絕對要求[4]，且絕大多數FS患者具有高滴度的RF和抗CCP抗體[5]。本例患者為老年男性，多關節腫痛，RF和抗CCP抗體滴度顯著升高，合并三系減少及脾腫大，根據1987年美國風濕病協會關于RA的分類標準[6]，本例患者RA診斷明確。患者三系減少、脾腫大，考慮以下3種情況：①因疾病本身累及血液系統，如FS，通常與自身免疫相關，診斷需排除血液系統疾病；②RA合并血液系統疾病，根據相關文獻報道，RA患者并發腫瘤的概率較正常人群高[7]，需進一步排除；③口服雷公藤、甲氨蝶呤等抗風濕藥物時對骨髓的抑制作用，也可表現為三系減少[8]。因該患者在明確診斷RA后并未正規口服抗風濕藥，以及出現持續性粒細胞降低、脾腫大，考慮血液系統惡性疾病可能性較大，因而我們在行骨髓形態學、細胞學及免疫表型、基因重排檢查后，結果診斷為T-LGLL。

大顆粒淋巴細胞白血病(large granular lymphocytic leukemia, LGLL)臨床表現包括中性粒細胞減少、貧血、淋巴細胞增多、脾腫大和某種自身免疫性疾病，部分患者在診斷時并無癥狀[9]。根據2017年世界衛生組織的分類，臨床多分為：T-LGLL或慢性NK細胞增殖病(chronic lymphoproliferative disorder of NK cells, CLPD-NK)，前者最常見(約占85%)，以惰性發展為主，后者較少見(約占10%)，此外，侵襲性T細胞和NK細胞白血病較為罕見(約占5%)，預后極差[10]。在大多數情況下，T-LGLL的免疫表型是以T細胞亞型為主，包括：CD3+、CD4-、CD8+、CD57+等，并表達T細胞受體，包括：TCRαβ+和TCRγδ+，其中大部分T-LGLL表達TCRαβ+，T-LGLL還表達NK細胞受體，包括CD94和KIR(CD158)，臨床并不常見[11]。診斷LGLL需要做外周血涂片、骨髓活檢和流式細胞術，以確定T細胞與NK細胞的關系，還需滿足血循環中大顆粒淋巴細胞(large granular lymphocytic，LGL)計數>0.4或0.5 g/L，且要排除病毒感染、毛細胞白血病、自身免疫性中性粒細胞減少和骨髓增生異常綜合征等其他原因[12]。

有研究報道提出，T-LGLL通常可見自身免疫相關的血清學異常，在患者中可檢測到RF(40%～60%)、抗核抗體(40%)，抗中性粒細胞抗體(20%～60%)或Coombs實驗陽性[13]，約15%的患者可明確為RA，相反在RA患者中，有3.6%的患者可檢測到LGL克隆的擴增，被稱之為RA相關性T-LGLL[14]。一般RA多早于T-LGLL發展之前被診斷，在RA疾病發生發展過程中，可見一種罕見的并發癥FS，在患者的外周血中發現LGL擴增，中性粒細胞減少，并伴有脾腫大，與RA相關性T-LGLL極為相似，易被誤診為FS或肝脾T細胞淋巴瘤，需在臨床工作中警惕此類患者并發T-LGLL的可能。目前通過對T細胞受體基因重排(T細胞克隆性)的評價，將RA相關的T-LGLL和FS區別于臨床，一般T細胞受體基因的單克隆重排在T-LGLL中為單克隆性，而在FS中為多克隆性[15]。雖然在克隆性方面存在差異，FS和T-LGLL在臨床表現、對免疫抑制治療的反應以及與其他慢性炎癥性疾病過程等方面卻是相似的，且RA相關性T-LGLL患者外周血中無絕對淋巴細胞增生癥，因而臨床醫生在診斷為FS的同時，容易忽略血液系統惡性疾病的可能，從而出現誤診、漏診。

目前RA與T-LGLL在發病機制方面的研究尚未得以明確闡明，但目前已有多項研究報道兩者的共同發病機制。有研究稱在RA相關性T-LGLL患者中，約有90%患者被檢測存在人類白細胞抗原Rd4(human leukocyte antigen Rd4, HLA-Rd4)，而在無RA的T-LGLL患者中僅檢測到33%(類似于一般人群)[16]。現有研究已證實，轉錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT 3)在RA等其他自身免疫性疾病的發病機制中起著重要作用[17]。一項包含14例FS患者的隊列研究顯示，43%的患者存在STAT3基因突變，與T-LGLL中STAT3突變的頻率相當[18]。研究還表明在LGLL中攜帶STAT3基因突變的患者發生RA的頻率更高(43%)[18-19]，與Shi等[20]研究結果類似，表明STAT3基因突變與LGLL合并RA密切相關。以上這些免疫遺傳學發現提示，RA和T-LGLL可能是單一疾病譜的不同方面，強烈支持T-LGLL與RA間存在免疫遺傳聯系，并由此推測，RA和LGLL可能存在類似的發病途徑，且存在著不可忽視的關聯性。

RA的一線治療包括小劑量甲氨蝶呤或其他常規抗風濕藥物，而針對促炎細胞因子的生物制劑已被確立為RA的二線療法。T-LGLL治療的適應證包括嚴重的中性粒細胞減少(中性粒細胞計數< 0.5×109/L)，輕度中性粒細胞減少合并反復感染、貧血及合并相關自身免疫性疾病。目前還沒有針對T-LGLL的大規模的臨床用藥研究，小劑量甲氨蝶呤和短期強的松仍是主要的一線藥物，但整體3個月的有效率僅為55%，大多數患者在治療1年后復發，難治性疾病可對環孢素、環磷酰胺產生反應，其總體緩解率為50%，完全緩解率為5%～33%[21]，與RA治療相重疊。利妥昔單抗是一種靶向CD20細胞的單克隆抗體，可用于治療RA。Lobbes等[22]進行了一項回顧性研究，在全國招募了14例RA相關的T-LGLL患者，給予利妥昔單抗周期性治療，其總體有效率為100%，8例患者完全緩解(血細胞計數正常化，LGL計數≤0.3×109/L)，6例患者出現部分反應(血細胞數有改善，但未完全正常化)，耐受性良好，并且無感染性并發癥，提示利妥昔單抗是一種治療RA相關T-LGLL有效藥物。

本例患者RA病史長達10年，出現高滴度的RF、抗CCP抗體以及核周型抗中性粒細胞胞漿抗體、髓過氧化物酶-抗中性粒細胞胞漿抗體陽性，而關節腫痛不明顯，并出現白細胞明顯減少，伴脾大，首先考慮FS可能，最終被診斷為T-LGLL。通過文獻復習發現，FS與LGLL可能存在共同的發病機制，并可能通過免疫手段進行治療。目前未發現比較控制良好的RA患者和控制不良的RA患者合并T-LGLL患病率差異的研究，這可能表明適當的治療對預防合并T-LGLL有一定的效果，但需要進一步探索。臨床醫生對于存在結締組織病且出現全血細胞減少的患者需要進行多方面的思考，避免漏診或誤診，尤其對 RA患者, 當發展為FS時，需警惕合并T-LGLL可能。