兒童抗MOG抗體合并抗NMDAR抗體雙陽性自身免疫性腦炎2例并文獻復習

胡文聰，劉秀珍

(1.河北北方學院 研究生院，河北 張家口 075000; 2.邯鄲市中心醫院 兒科，河北 邯鄲 056000)

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis, AE)是由免疫機制介導的中樞神經系統炎性疾病，自2007年抗N-甲基-D-門冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)抗體腦炎被發現后，隨著臨床醫生對AE的認識和抗神經抗體譜的擴展，確診病例與日俱增，多種抗神經抗體同時陽性(抗體重疊現象)的AE病例逐漸被報道[1]。其中較為常見的是抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗體合并抗NMDAR抗體雙陽性，有學者稱之為MOG抗體相關疾病與抗NMDAR腦炎的重疊綜合征(the overlapping syndrome of MOG antibody-related disease and NMDAR encephalitis，MNOS)[2]。本研究從臨床表現、輔助檢查、發病機制、診療及預后等方面對邯鄲市中心醫院收治的2例MNOS患者進行報道并復習相關文獻，旨在為該類疾病的診療提供更多參考。

1 臨床資料

病例1：患兒女，12歲，主因“發熱20天”于2020-3-10入院。20天前患兒無明顯誘因出現發熱，伴有頭痛，體溫控制后頭痛緩解，隨后出現性格焦躁，語言偏多，時有說話內容不著邊際，說話幼稚，未予診治。既往體健。入院查體神經系統未見陽性體征，入院后經多次勸說后配合抽血、輸液，暫予以抗感染、營養支持等治療。完善顱腦磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)示延髓、腦橋、兩側丘腦、中腦導水管周圍可見對稱性斑片狀稍長T1、稍長T2信號影，FLAIR為高信號，磁共振擴散加權成像(diffusion weighted imaging, DWI)未見明顯異常高信號，余腦實質未見異常，提示延髓、腦橋、兩側丘腦、中腦導水管周圍異常信號(見圖1), 考慮①感染性病變？②代謝性疾病韋尼克腦病等不除外。頸椎及胸椎MRI平掃未見異常；腰椎穿刺檢查結果(2020-3-12)：腦脊液壓力正常，蛋白定性陰性，白細胞0.020×109/L，單個核細胞90%，多個核細胞10%；葡萄糖2.33 mmol/L，氯127.6 mmol/L，蛋白0.424 g/L，并將腦脊液及血清外送神經抗體檢查。結合腦脊液及顱腦影像學檢查結果不能除外病毒性腦炎及中樞神經系統免疫性疾病、遺傳代謝性疾病，初步診斷：顱內感染？為進一步明確病因，完善乳酸、血氨、同型半胱氨酸、遺傳代謝病氨基酸和酰基肉堿譜分析、尿液有機酸綜合分析等檢查，均無異常。經抗感染治療后，患兒體溫仍有反復，于2020-3-13予以靜點人免疫球蛋白(總量2 g/kg，分5天)，患兒體溫反復波動于37.2 ℃～37.6 ℃，持續予以抗感染、營養支持治療，至2020-3-20患兒熱峰較前下降，無頭痛，同天2020-3-12送檢的腦脊液及血清免疫學抗體結果回報：髓鞘堿性蛋白(MBP)0.48 mmol/L，腦脊液抗NMDAR抗體(+)、血抗NMDAR抗體陰性；腦脊液抗MOG抗體(++)1∶3.2，血抗MOG抗體(++)1∶32。結合患兒反復低熱，病初伴頭痛，疾病進展過程中出現性格、精神、行為改變，語言障礙，遂診斷為MNOS。診斷明確后予以大劑量甲潑尼龍沖擊[15 mg/kg，沖擊3天停4天，7天為1個療程，停止沖擊期間予以口服潑尼松2 mg/(kg·d)，共3個療程]。自2020-3-31起患兒體溫正常，無精神行為異常及語言障礙，完成3個療程沖擊治療后患兒體溫正常，無頭痛，精神行為改變恢復正常，出院后3個月隨訪，患兒無發熱、頭痛，無精神行為異常，可正常生活及上學。

圖1 例1顱腦MRI a～d為FLAIR；e～h為T2

病例2：患兒女，10歲，主因“間斷抽搐7天”于2022-2-24入院。7天前患兒無明顯誘因出現抽搐，意識喪失，面色紫紺，雙眼上翻，肢體僵硬，無大小便失禁，持續約10 min；雙眼間斷向左、向右側凝視，四肢僵硬，左手抓撓樣動作，左足踇趾背伸，無口唇及面色紫紺，可持續3～5 min不等。每次發作均不伴發熱。未予特殊診治。既往無驚厥史，無驚厥家族史。入院時神經系統查體未見陽性體征，暫予以抗感染、降顱壓、小劑量甲潑尼龍[2 mg/(kg·d)]抗炎、營養神經等治療。初步診斷：抽搐原因待查：癲癇？顱內感染？入院后患兒仍有上述表現，伴或不伴有意識喪失，持續時間可長達60 min，遂予以抗感染、降低神經興奮性、抗癲癇、營養支持治療，效果欠佳。完善顱腦MRI檢查：松果體區見囊狀長T2長T1信號，DWI呈高信號，大小約1.4 cm×1.1 cm，邊界尚清(見圖2)，診斷：松果體區良性囊性病變，表皮樣囊腫可能。完善性六項、人絨毛膜促性腺激素、盆腔彩色超聲均未見異常；腰椎穿刺檢查結果(2022-2-26)示腦脊液壓力正常，蛋白定性陽性，白細胞0.006×109/L；葡萄糖3.94 mmol/L，氯119.5 mmol/L，蛋白0.262 g/L，免疫球蛋白G(IgG)47.20 mg/L。視頻腦電圖檢查結果提示背景活動慢，彌漫性及廣泛性δ波發放，清醒期接近持續發放，后頭部及額區著。2022-2-26患兒出現近事記憶障礙(無法回憶上一餐進食的食物)、言語障礙(說話少、語言組織能力差)、意識水平下降(嗜睡)，2022-2-28患兒出現行為異常(反復起身、執意下床行走、在床上打轉)、不自主運動(張嘴、雙手高舉)、肢體無力，結合腦脊液結果考慮AE可能性大，遂予以靜點人免疫球蛋白(總量2 g/kg，分4天)及大劑量甲潑尼龍[15 mg/kg，沖擊3天停4天，7天為1個療程，停止沖擊期間予以口服潑尼松2 mg/(kg·d)，共3個療程]治療。2022-3-1患兒精神狀態較前好轉，喚醒后可進行簡單詞語交流，仍間斷有抽搐發作以及行為異常，次數均較前減少。2022-3-3患兒語言功能較前恢復，可成句交流，清醒時間較前延長，出現自主神經功能障礙(尿潴留)、刻板動作(咬唇)、譫妄，仍偶有行為異常(嗓子不自主發聲、以頭撞擊床面)及抽搐發作。同天2022-2-26送檢的腦脊液及血清神經抗體結果回報：腦脊液中存在寡克隆抗體；腦脊液免疫球蛋白G 40.30 mg/L陽性(+)；抗谷氨酸受體(NMDA型)抗體IgG(血清、腦脊液)：陽性(+)1∶30；血清抗MOG抗體: 陽性1∶10。結合患兒臨床表現、腦脊液結果，故診斷為MNOS，遂繼續按計劃完成足量人免疫球蛋白、大劑量甲潑尼龍沖擊治療，加用左乙拉西坦抗癲癇治療，2022-3-5患兒體溫波動在37.5 ℃左右，可自行降至正常，考慮為中樞性發熱。經上述治療，患兒病情好轉，清醒時間延長，抽搐發作控制，不自主運動減少。2022-3-14患兒病情反復，意識水平再次下降、行為異常較前增多，遂再次予以人免疫球蛋白(1 g/kg，1天)治療。自2022-3-15起患兒精神狀態逐漸好轉，語言組織及表達能力逐漸恢復，抽搐發作消失，不自主運動、精神及行為異常減少。復查視頻腦電圖：背景活動慢，清醒期可見δ、θ混合慢波發放。出院時近事記憶力仍稍欠佳，語言功能尚可，無癲癇發作及精神行為異常。出院3個月后隨訪，患兒已能正常上學及生活，無精神行為異常及抽搐等表現。

圖2 例2顱腦MRI a為T1；b為T2；c為FLAIR；d為DWI；e為矢狀位

2 討 論

MOG抗原僅表達于中樞神經系統少突膠質細胞質膜上，參與髓鞘的黏附，維持髓鞘的完整性[3]。兒童MOG-IgG相關疾病在4～8歲患兒中主要表現為腦病，出現意識水平下降、認知障礙或精神行為異常等癥狀，在13～18歲患兒中以視神經炎更為多見，可有部分患兒表現為癲癇發作[4-5]。NMDAR通道參與許多復雜的生理和病理機制，可以貯存大量信息，被認為是學習和記憶的基礎[6]。在兒童中，抗NMDAR腦炎是最容易識別的AE[7]，行為和言語問題、癲癇發作、異常運動是較為常見的早期癥狀[8]，還可伴有近事記憶力下降、自主神經功能障礙等[9]，偶爾可出現脫髓鞘病變[2]。下面將從臨床表現、輔助檢查、發病機制、診療與預后等方面對MNOS進行討論。

2.1臨床表現 AE是MNOS最主要的臨床表型，抗MOG抗體和抗NMDAR抗體均可引起AE和脫髓鞘病變[10]，兩者引起的病理變化既可以同時也可以先后出現。本研究報道的2例，年齡分別為10歲和12歲，符合既往研究“該病多見于18歲以下的青少年”的結論[2，11-14]。本研究2例均臨床表現既有抗MOG抗體相關疾病的腦病表現，也有抗NMDAR腦炎的表現，且以抗NMDAR腦炎的表現更易被識別。與Hou等[12]提出的MNOS的臨床表現與抗NMDAR腦炎重疊更多的觀點相符。李清晨等[13]提出，MNOS的臨床表現與單純的抗MOG抗體相關疾病相比，除頭痛、發熱等腦病癥狀外，與腦炎相關的癥狀，如精神行為異常、視力下降、意識水平下降、癲癇發作、肢體運動/感覺障礙、眼肌麻痹、中樞性低通氣等，也較為常見，而這些癥狀通常比典型的抗NMDAR腦炎要輕。同時Zhang等[15]提出，與單純抗NMDAR腦炎相比，MNOS患者抗NMDAR腦炎癥狀更少而脫髓鞘癥狀更多，前驅感染現象、復發病程更為多見。本研究僅對2例MNOS患者進行報道，并未將其與單純抗NMDAR腦炎或MOG抗體所介導的中樞神經系統脫髓鞘患者進行比較，未能對上述規律進行輔證。但當患者同時或先后出現抗MOG抗體和抗NMDAR抗體所介導的臨床表現時，應積極完善全面的神經抗體檢查。

2.2輔助檢查

2.2.1腦脊液、血清 本研究2例患兒腦脊液均有白細胞輕度升高，蛋白質、糖、氯化物無規律性改變，與既往研究報道的病例檢查結果相似，即此類患者腦脊液檢查白細胞呈不同程度升高，蛋白質定性可隨病程進展而改變，但腦脊液葡萄糖及氯化物的含量變化無明確規律[12-14]。遂當臨床所遇病例考慮中樞神經系統感染，且病因不明確時，萬不可因腦脊液白細胞數目的輕度增高而誤診為病毒性腦炎進行治療。本研究2例患兒均在腦脊液或血清標本中檢測出致病性神經抗體，為確診疾病不可或缺的條件。有學者提出，較高的持續性抗MOG抗體滴度的患者復發可能性更高；較高的持續性抗NMDAR抗體滴度更可能導致神經系統后遺癥[12]。本研究2例患兒雖然2種抗體滴度不同，但預后均良好，無反復。與Hou等[12]觀點不同，卻與曹麗平等[14]觀點相符，即抗體滴度是否影響預后尚未明確。

2.2.2神經影像學 本研究病例1同時存在幕上及幕下病變，且顱腦MRI提示延髓受累；病例2僅有幕上病變，與既往研究報道一致[2，12-13，16-17]，即MNOS患者顱內病變大多位于幕上，部分合并幕下病變。這對臨床診斷有輔助意義，因單純抗NMDAR腦炎患者顱腦MRI可無明顯異常，或者僅有散在皮質、皮質下點片狀FLAIR和T2高信號，少數病例兼有中樞神經系統炎性脫髓鞘病的影像學特點，大腦白質或者腦干受累[9]。而抗MOG抗體相關疾病患者顱腦MRI病變以兩側腦室旁白質區病灶多見, 皮層、丘腦、海馬病灶具有相對特異性, 亦可見于胼胝體、內囊、腦干、小腦[4，16]。

2.2.3神經電生理 目前關于MNOS患者腦電圖特點的研究甚少。本文所報道的病例2腦電圖示背景活動慢，彌漫性及廣泛性δ波發放，清醒期接近持續發放，后頭部及額區尤其明顯，其結果與抗NMDAR腦炎典型腦電圖重合較多[9]。研究報道， MNOS患者腦電圖大多數為非特異性慢波，少數為癲癇樣放電[12-13]。考慮到抗NMDAR腦炎腦電圖偶可見癲癇樣放電，故認為抗NMDAR腦炎可能對MNOS患者的腦電圖影響更顯著。

2.3發病機制 MNOS的發病機制尚不明確，目前討論最多的是免疫機制，腫瘤(常見的是卵巢畸胎瘤)是已知的抗NMDAR腦炎最常見的免疫觸發因素之一。本研究報道的2例患兒發病前無前驅感染史，入院后完善檢查均未發現腫瘤，既往病例報道只有極少數患者合并有卵巢畸胎瘤[2, 12-13, 16-17]。故考慮腫瘤與MNOS的發生無直接關系。有學者猜測MOG、NMDAR這兩種自身抗原表面可能同時存在于少突膠質細胞，在病理過程中自身系統可能錯誤地攻擊自身抗原，從而產生抗體[18]。MNOS的具體發病機制有待進一步探究。

2.4診療及預后 一線治療為激素、免疫球蛋白、血漿置換；二線治療為免疫抑制劑。其中激素與免疫球蛋白是主要的一線治療，二線治療多用于復發或者對一線治療效果不佳的患者。本研究2例患兒對大劑量甲潑尼龍沖擊及人免疫球蛋白治療反應良好，無論是腦病癥狀還是抗NMDAR腦炎的癥狀均得到很好的控制，且3個月后隨訪均未復發或遺留后遺癥。關于MNOS的病例報道發現，多數患者對大劑量甲潑尼龍聯合免疫球蛋白，小劑量激素維持并逐漸減量的治療方法反應良好，少部分病例出現復發，且復發后再次予以大劑量甲潑尼龍沖擊、人免疫球蛋白，亦或是免疫抑制劑治療均可得到很好的控制，多數預后較好，不遺留后遺癥[2，12，16-17]。而楊丹等[16]報道了1例因出現中樞性低通氣、呼吸衰竭, 最終臨床死亡的病例。提示，大多數MNOS患者對免疫治療反應良好。在免疫治療療程方面，大多數學者認為MNOS患者應采取更長療程的免疫治療[1，13]，考慮與MOG抗體相關脫髓鞘疾病有較高的復發傾向且可能遺留后遺癥有關[19-20]。

綜上，MNOS多見于18歲以下青少年，當患者同時或先后出現抗NMDAR腦炎癥狀、脫髓鞘事件時，則需警惕MNOS的可能性。輔助檢查除腦脊液、血清神經抗體外，腦脊液中白細胞數目、顱腦影像學檢查、視頻腦電圖均對該類疾病有輔助診斷意義。多數病例對甲潑尼龍、人免疫球蛋白治療反應良好，預后尚可，可適當延長免疫治療療程，以避免復發或遺留后遺癥，但關于其發病機制仍需進一步探討。