舒肝寧注射液臨床合理用藥及不良反應分析

陳愛國，張 麗，王瑞杰

（白銀市中西醫結合醫院，甘肅 白銀 730900）

舒肝寧注射液（SGN）以張仲景《傷寒論》中的名方“茵陳蒿湯”為研究理論，依據該方隨癥加減化裁而成，其成分為：茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷、板藍根提取物、靈芝提取物，具有清熱解毒，利濕退黃，益氣扶正，保肝護肝等功效，臨床上主要用于治療急慢性病毒性肝炎、藥物性肝炎、膽汁淤積性肝炎等肝膽疾病[1]。該制劑突出了中醫辨證論治的“扶正祛邪”特色，即采用清熱解毒、利濕退黃為主，益氣扶正、保肝護肝為輔的辨證施治原則，使本藥品在降低轉氨酶、消退黃疸的同時，還能兼顧健脾、益氣、扶正，最終達到清熱解毒、利濕退黃、益氣扶正，保肝護肝的功效，真正體現了傳統中藥治療肝病時“寓補肝于清熱中，置護肝于解毒內”的辨證精髓。白銀市中西醫結合醫院SGN年使用量在11 000支左右，在中藥注射劑年使用量排名中一直處于前三的地位，其不良反應報告2020 年共15 例，不良反應發生率在0.15%上下。現將2020 年1 月—2020年12月醫院SGN專項點評及不良反應報告如下。

1 資料收集

2020 年1 月—2020 年12 月白銀市中西醫結合醫院收治的住院患者中使用SGN 的患者共332 例，臨床藥學室收集的有關SGN的不良反應報表。

2 方法

2.1 抽樣方法

每月對SGN 使用金額及用量進行雙排名，取雙排名均靠前2 的2 個科室，每個科室提取用量排名前5 的病例（如果只有1 個科室使用該藥品，提取該藥品使用量前5 的病例），每月共提取10 份病例進行點評。

2.2 點評方法

按照衛生部發布的《中藥注射劑的臨床使用基本原則》（2008 年）、《醫院處方點評管理規范》（試行）、《舒肝寧注射液治療急性和慢性肝病專家共識》（2020 版）、國家中醫藥管理局發布的《中成藥臨床應用指導原則》（2010 年）等文件要求，并根據處方點評管理規范、藥品說明書、臨床用藥指南、藥典、文獻及中藥注射劑使用原則等，對抽取病例進行點評，分析其中不合理用藥的比重、具體表現類型。

2.3 統計學方法

用SPSS 22.0 軟件分析結果，[例（%）]表示計數資料。

3 結果

3.1 SGN專項點評情況

本研究納入的120例使用SGN治療的病例中有86 例存在不合理用藥情況，不合理用藥率為71.67%。不合理用藥的主要問題是：聯合用藥不適宜，占71.67%；未使用說明書推薦溶媒，占66.67%；中西藥注射劑之間未“沖管”，占35.83%，見表1。

表1 120例病例中不合理使用SGN情況（例，%）

3.2 SGN不良反應及典型案例

3.2.1 SGN不良反應發生時間

15例不良反應中，發生時間最短為用藥10 min，最長為持續用藥第8 天；用藥30 min 內出現不良反應者8 例，占總數的53.33%。不良反應發生時間分布詳見表2。

表2 不良反應發生時間（例，%）

3.2.2 SGN不良反應臨床表現

15 例不良反應臨床表現主要以皮膚過敏為主，占53.33%，這也是舒肝寧注射液藥品說明書所記載的不良反應，最嚴重的為循環和呼吸系統，表現為胸悶、氣短，占33.33%。不良反應臨床表現詳見表3。

表3 不良反應臨床表現（例，%）

3.2.3 典型不良反應案例

案例一：患者男性，54 歲，無藥物、食物過敏史。入院診斷：肝硬化失代償期，用藥經過：SGN，10 mL，每日1 次靜脈滴注，溶媒5%GS 250 mL，用藥療程8 d，用藥目的：保肝。聯用保肝護肝藥物熊去氧膽酸片、硫普羅寧注射液。不良反應過程：患者于用藥第8 天上午輸入5%GS+SGN，輸入過程中患者出現面部及全身瘙癢，測生命體征：T 36.6℃，P 60次/min，R 20 次/min，BP 107/67 mmHg，停止輸入，30 min 后癥狀緩解，未再使用此藥。

案例二：患者男性，56 歲，無藥物、食物過敏史。入院診斷：乙型病毒性肝炎、肝硬化失代償期、肝性腦病，用藥經過：SGN，10 ml，每日1 次靜脈滴注，溶媒5%GS 250 mL，用藥療程1 d，用藥目的：保肝。聯用保肝護肝藥物熊去氧膽酸片、五靈膠囊、硫普羅寧注射液、門冬氨酸鳥氨酸。不良反應過程：患者于用藥第1 天中午靜脈輸入5%GS+SGN，輸入10 min 左右時患者出現胸悶、氣喘、口唇青紫，立即停止輸入，測生命體征：T 36.8℃，P 105次/min，R 24次/min，BP 184/126 mmHg，更換輸液器及液體，給與氧氣輸入，靜脈注射地塞米松磷酸鈉注射液10 mg，肌注鹽酸異丙嗪注射液25 mg，20 min后胸悶、氣喘、口唇青紫較前緩解，未再使用此藥。

案例三：患者男性，51 歲，無藥物、食物過敏史。入院診斷：乙型病毒性肝炎、肝硬化失代償期，用藥經過：SGN，10 ml，每日1 次靜脈滴注，溶媒5%GS 150 ml，用藥療程1 d，用藥目的：保肝，并用藥物氯化鉀注射液0.36 g，每月1次靜脈滴注。聯用保肝護肝藥物注射用肝水解肽、注射用還原性谷胱甘肽、硫普羅寧注射液。不良反應過程：患者于用藥第1天上午靜脈輸入5%GS+SGN+氯化鉀注射液，輸入25min 患者出現全身瘙癢、口唇發麻，立即停止輸注，測生命體征：T 36.5℃，P 81 次/min，R 22 次/min，BP 109/61 mmHg，更換輸液器及液體，給予5%GS100 mL+葡萄糖酸鈣注射液2 g，靜脈注射地塞米松磷酸鈉注射液10 mg，30 min 后出現瘙癢、口唇發麻緩解，未再使用此藥。

4 分析與討論

中藥注射劑是我國中藥傳統工藝與現代科技結合而成的獨特制劑。目前，品種已有上千種，應用范圍廣泛。由于中藥注射劑多由數種藥材組成，原料受采摘時間、氣候等外圍條件影響較大，造成產品均一性較差。且存在多糖、蛋白質、鞣質等大分子物質，極易在體內被識別為抗原，導致機體出現過敏反應。本次研究對白銀市中西醫結合醫院就診的住院患者進行回顧性分析，探析藥物種類、患者自身狀況和用藥情況對藥物不良反應的影響。本院2020 年使用SGN 患者中，不良反應發生率為0.15%，屬于“偶見”不良反應。本研究收集的120例接受SGN 治療的患者中，不合理用藥率為71.67%，不合理用藥情況較為嚴重，主要不適宜情況表現在：（1）聯合用藥不適宜；（2）未使用說明書推薦溶媒；（3）中西藥注射劑之間未“沖管”；（4）用藥時未進行中醫辨證；（5）用法用量不適宜；（6）適應癥不適宜；（7）疑似重復用藥。

4.1 SGN不合理用藥分析

4.1.1 聯合用藥不適宜

不同抗炎保肝藥物其作用機制和作用位點不同，合理配伍使用可以更好地起到保肝作用。但是，保肝藥物并不是用得越多越好，而應根據患者不同的病因、病期和病情，針對性地選擇2 種或2 種聯用，最多不超過3 種，以免增加肝臟負擔；且通常不推薦選用主要成分相同或相似的藥物進行聯用[2]。本研究所點評醫囑有71.67%存在3 種及以上保肝護肝藥物聯用，大多為2 種或3 種西藥保肝護肝藥物聯合SGN。

4.1.2 未使用說明書推薦溶媒

由于中藥注射劑成分較為復雜，所以對溶媒的要求較高，一般用藥時盡量選擇說明書推薦的溶媒，更換溶媒時要有充足的證據。溶媒量也不宜隨便增減，增加溶媒量使得藥物濃度稀釋，起不到治療作用，減少溶媒量使藥物濃度增加，增加不良反應的發生。SGN 說明書中推薦溶媒為10%GS，輸注濃度在0.02～0.08 mg/mL。本研究有66.67%病例醫囑未使用推薦溶媒，其選擇溶媒大多數為5%GS，有少數選擇NS，本院收集的SGN不良反應報告所用溶媒均為5%GS。

有研究表明：SGN 與NS配伍后，6 h內配伍液的質量是穩定的。但由于配伍液的不溶性微粒數量在0～2 h 內隨時間延長而減少，4～6 h 內隨時間延長而增加[3]。SGN 與5%GS 混合后，4 h 內成品溶液的質量基本穩定，4 h 后不溶性微粒數量增加[4]。SGN與10%GS 配伍后，配伍液的外觀、pH 值、各有效成分含量于6 h內無明顯變化，但不溶性微粒數量于0～6 h內均不符合質量標準[5]。因此，SGN 與NS、5%GS配伍后應盡快使用為宜，盡量在4 h內用完。

4.1.3 中西藥注射劑之間未“沖管”

中藥注射劑臨床應用指導原則中指出：中西藥注射劑應謹慎聯合使用。如確需聯合用藥時，盡可能選擇不同的給藥途徑（如穴位注射、靜脈注射）。如果必須同一途徑用藥時，中西藥注射劑之間應分開使用，謹慎考慮2種注射劑的使用間隔時間，嚴禁混合配伍，即中西藥注射劑之間要“沖管”，且沖管時間不少于30 min。本研究所抽病例SGN 與其他注射劑聯合應用時，沒有開具“沖管”醫囑，病程中也沒有注明需要“沖管”的記錄，占比達到35.83%。舒肝寧注射液成分較復雜，如若在治療后不進行沖管操作，直接應用其他注射劑，殘留在輸液管里的中藥成分與西藥制劑發生反應，進入機體危害健康。

4.1.4 用藥時未進行中醫辨證

辨證施治是中醫治病的精髓，中藥注射劑是在中醫藥理論指導下進行臨床應用的，應堅持辨證施治，而不僅僅是“辨病用藥”。本研究所抽取的不合理用藥病例，在使用舒肝寧未明確進行中醫辨證的病例占26.67%。由于患者發病階段和疾病進程等因素影響，疾病表現出不同的證型，SGN 只針對濕熱證與氣虛證有效果，不辨證盲目使用該制劑，容易造成病情加重或沒有效果，更有甚者可能出現藥物性臟器損傷。

4.1.5 用法用量不適宜

SGN 在臨床中按中成藥對待，《中成藥臨床指導原則》中明確規定了不同中成藥的使用方法以及使用劑量。SGN 說明書中規定了使用劑量，在臨床應用時不可超劑量使用。因其是靜脈給藥，藥物沒有吸收過程直接進入血液循環，若用量超出說明書規定，則有可能引發不良反應。如果說明書中某一類中藥注射劑的使用劑量為區間型，則老年患者在用藥時必須盡可能選擇低劑量，以保證治療安全性[6]。在臨床應用中，由于部分醫生沒有全面系統的學習中醫藥理論知識，對中藥制劑的應用原則也不了解，普遍的觀點是中藥不會有副作用出現，正所謂“有病治病，無病強身”，所以在中藥注射劑的使用劑量上沒有足夠重視，隨意加大劑量、超療程應用，因而出現中藥注射劑的不良反應。

4.2 SGN不良反應原因分析

從本院收集的SGN 不良反應可見，其不良反應多為皮膚過敏反應，少數是循環系統和呼吸系統反應。究其原因可能與溶媒及并用藥物有關，SGN 說明書中推薦溶媒是10%GS25～500 mL，本院大多數醫師習慣選擇5%GS，且發生不良反應的SGN 溶媒均是5%GS。再者，SGN 成分比較復雜，缺乏良好穩定性，稀釋后會有不溶性微粒出現，這類微粒大量進入機體會出現明顯不適感，引起變態反應，嚴重情況下會直接導致死亡[7]。本院有病例醫囑將SGN與氯化鉀注射液并用導致不良反應的發生。

因此，合理用藥是杜絕不良反應發生的關鍵之一。在臨床使用中，應規范用藥，加強用藥管理，加強對臨床醫師、臨床藥師、護理工作者合理用藥的培訓，進一步解讀說明書內容及相關注意事項，從用藥的各個環節提高臨床用藥規范性。對于說明書中未作出明確規定的如藥液放置時間、聯合用藥等方面應加強研究，盡快提供可參考的依據。為保證SGN 合理用藥，嚴格核對醫囑，用藥期間嚴密監測，定期做好醫囑專項點評工作，以便及時發現醫院SGN 用藥問題，及時處理，最大程度保證SGN 使用合理性。建議臨床在使用中藥注射液時，必須辨證給藥，使用過程中既要控制好滴注，還也要特別關注給藥濃度，醫護人員及臨床中藥師必須加強用藥監護，及時發現并處理患者出現的各種過敏反應，尤其在首次用藥后，必須對患者的體征和生理反應情況進行監測，特別是用藥后30 min 內，因這一時段是不良反應的頻發階段，用藥中若發現患者出現皮疹、皮膚出血、咳嗽、胸悶、呼吸困難等癥狀時，需要立即停藥，必要時進行對癥處理，治療過程中也要嚴格掌握患者的適應證，增強用藥的科學性。對于舒肝寧注射液盡量避免3種及以上保肝藥物同用。