肺多發結節囊性病變罕見原因結節性硬化癥1例

王 平，徐作軍，徐凱峰

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 呼吸與危重癥醫學科 疑難重癥及罕見病國家重點實驗室， 北京 100730)

結節性硬化癥(tuberous sclerosis complex，TSC)是一種罕見常染色體顯性遺傳病，由TSC1或TSC2功能缺失性突變引起[1],以多系統錯構瘤和發育不良病變為特征。但不同個體間表型差異很大，不到1/3患者出現癲癇、精神發育遲滯和面部血管纖維瘤典型診斷三聯征或具有家族史[2-3]，因而極易誤診和漏診。TSC肺部受累可表現為彌漫囊狀影，也可出現多發小結節影，但兩者同時出現少見，臨床發生率尚不清楚。另一方面，肺多發囊狀影或多發小結節影可見于多種肺部疾病，不具有特異性。因此本文通過報道1例以雙肺多發小結節和散在囊狀影為首發表現的TSC患者，以提高對肺內多發結節囊性病變罕見原因的鑒別診斷能力和對TSC非典型表現的認識。

1 臨床資料

1.1 病史及體格檢查

患者,女，49歲，主因“發現肺部彌漫結節及囊性改變1年”入院。患者1年前體檢行胸部CT(computed temography)檢查發現兩肺呈彌漫磨玻璃樣，多發小囊狀影和小結節影，無不適癥狀，未進一步診治。1月前復查胸CT：兩肺彌漫磨玻璃密度小結節，兩肺彌漫性磨玻璃影并多發肺大泡，左心室見低密度灶，雙腎多發結節占位, 肝囊腫，肝左葉低密度灶,雙側鎖骨、肋骨、多個椎體內高密度結節；查抗可溶性核抗原抗體：抗SSA(Sj?gren syndrome A)抗體、抗Ro-52陽性; 電子支氣管鏡鏡下未見異常，支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)細菌及分枝桿菌涂片和培養陰性、未找到異型細胞；腹腔B超：雙腎囊腫、肝左葉血管瘤可能；心臟超聲：心尖部條索樣強回聲，考慮肌束鈣化，為進一步診治收入北京協和醫院呼吸科病房。患病以來，患者無口眼干癥狀，睡眠飲食好，二便無異常，體重無變化。既往：2000年因子宮內膜異位癥行子宮全切術；2005年因一過性下肢麻木診斷先天性脊柱栓系，隱性脊柱裂，骶骨內囊腫；2014年診斷高血壓病。個人史、家族史、月經婚育史無殊。入院體檢：心肺腹未查及異常體征，四肢及軀干皮膚可見散在小點片狀色素脫失斑(圖1)。

圖1 患者皮膚色素脫失斑Fig 1 Numerous hypopigmented macules on the skin of the patient

1.2 實驗室檢查

血常規、肝腎功、尿常規、便常規正常；血沉、C-反應蛋白、免疫球蛋白G、免疫球蛋白M、免疫球蛋白A、血輕鏈KAP+輕鏈LAM、血清蛋白電泳、血免疫固定電泳均正常；抗核抗體譜:抗Ro 52抗體強陽性、抗SSA抗體陽性，抗中性粒細胞胞質抗體陰性；血糖鏈抗原199:39 U/mL、糖鏈抗原242:25 U/mL、甲胎蛋白正常；查胸腹盆增強CT：雙肺多發磨玻璃密度小結節影及散在囊狀低密度影,雙肺彌漫磨玻璃影(圖2A，B)；左心室心尖區小圓形脂性低密度灶(圖2C)；肝內多發小低密度灶，雙腎多發結節占位，形態、分布、密度及強化方式各異(圖2D)；胸椎、腰椎、骶椎、髂骨、肋骨、胸骨、鎖骨多發點狀高密度影(圖2E)；超聲心動圖：左室心尖部可疑團塊影；頭常規磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)平掃未見明顯異常；腰椎MRI示脊髓栓系可能，諸腰椎信號不均，多發斑點、小結節狀異常信號，骶管囊腫；正電子發射計算機斷層顯像(positive emission computed tomography,PET)：雙肺多發小結節、囊性病變，心臟多發混雜密度影，肝內散在小結節，均未見異常代謝增高；雙腎多發結節，最大標準攝取值16.7，伴或不伴代謝增高(圖2F)，全身多發成骨病灶，放射性分布欠均勻，以上病變均不除外惡性病變；頭顱MRI未見異常；眼科檢查存在干眼癥，口腔科檢查口腔唾液流率、腮腺造影正常, 唇腺活檢病理：間質及導管周可見散在淋巴細胞浸潤，未見明確淋巴細胞灶；氣管鏡鏡下未見異常，BALF細胞分類: 細胞總數 15.4×106個,吞噬細胞 96%，淋巴細胞 3%，嗜中性粒細胞 1%，嗜酸性白細胞 0%，BALF細菌、真菌、分枝桿菌涂片及培養均陰性。行腎高代謝結節經皮穿刺活檢，組織病理示血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma, AML)。再次對患者進行詳細查體但未見血管纖維瘤、鯊魚革斑、前額棕色纖維斑和甲周纖維瘤等體征。外周血全外顯子測序發現患者TSC2外顯子區存在一雜合缺失突變(c.1283_1285delCCT)，導致氨基酸改變(p.S248del)。血血管內皮生長因子D：1 532 ng/mL。本研究通過北京協和醫院倫理委員會批準(批準號JS-1323)，患者簽署相關知情同意書。

A,B.chest and abdominal enhanced CT showed: multiple thin-walled cysts, diffuse ground glass opacity nodules, and patchy ground glass opacities in lung window; C.small round fatty low-density focus at the apex of left ventricle in mediastinal window；D.multiple masses in both kidneys；E.multiple high-density foci in vertebrae in bone window indicated by the arrow；F.positron emission computed tomography(PET-CT) showed multiple high metabolic masses in both kidneys indicated by the arrow

1.3 診斷、治療及轉歸

根據TSC診斷標準[4],患者符合兩條主要標準：1)皮膚色素脫失斑(≥3)；2)腎血管平滑肌脂肪瘤(≥3)，且具有致病性TSC2突變，可明確診斷為TSC。予西羅莫司片1 mg/d口服。治療1年后復查雙肺彌漫結節及磨玻璃影較前減少縮小(圖3A,B)，雙肺囊狀影、雙腎錯構瘤、心臟和骨病灶穩定。

Chest CT at one year after treatment (A and B) showed reduction in ground glass opacity nodules and ground glass opacities, but no change in cysts

2 討論

肺多發結節和囊性病變的常見病因包括肺朗格罕組織細胞增生癥、惡性腫瘤肺轉移、干燥綜合征、淀粉樣變、慢性過敏性肺炎等。該患者雖然有干燥綜合征相關抗體陽性，但僅有干眼癥，無口干燥癥，唇腺活檢陰性，不能診斷干燥綜合征。正電子發射計算機斷層顯像結果提示惡性病變，然而最終組織病理結果提示了以多系統錯構瘤形成為特征的罕見系統性疾病TSC的可能性。該患者無家族史和TSC診斷三聯征，肺部影像無特征性，腎臟占位因為影像上缺乏脂肪密度易與腎臟惡性腫瘤混淆，極具迷惑性。

1%～3%的TSC患者出現肺淋巴管肌瘤病(ly-mphangioleiomyomatosis, LAM)。胸CT特征表現為雙肺彌漫分布均一薄壁圓形囊樣影，但也可出現數個(≤10個)散在分布大小不一薄壁囊狀影不典型表現[5]，測定血血管內皮生長因子D有助于LAM診斷。肺內多發小結節影是TSC另一少見肺部表現，組織病理為肺泡II型上皮細胞結節狀增殖[6]，又稱為多灶性小結節型肺泡細胞增生(multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia, MMPH)。約90%TSC患者存在中樞神經系統病變，但本例患者并未出現。約80%以上患者在20歲前出現腎AML，腎占位中含有脂肪密度有助于與其他腎臟腫瘤鑒別，然而乏脂肪AML也并不少見[7]。

TSC1或TSC2功能失活突變導致哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)通路異常活化從而導致細胞異常增殖是TSC發病分子基礎[8]。對于AML≥3 cm、TSC繼發LAM出現中重度通氣功能障礙或進展較快者指南推薦應用哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑治療[9]。MMPH通常進展慢[10], 尚未見有mTOR蛋白抑制劑對MMPH治療的報道，目前僅有1例報道mTOR治療后肺內彌漫磨玻璃影小結節好轉[11]，本例患者也觀察到相似的治療反應。

成人多發囊性肺疾病和多結節肺病鑒別診斷應考慮TSC，深入認識TSC各系統典型及非典型表現對早診斷早治療TSC至關重要。