三維可視化消融輔助系統在肝細胞癌射頻消融術中的應用價值

赫 嶸， 賈 哲， 蔣 力， 張 珂

首都醫科大學附屬北京地壇醫院 普外科， 北京 100015

肝細胞癌是世界范圍內常見的惡性腫瘤[1-2]。在我國，原發性肝癌目前是第4位常見惡性腫瘤，也是第2位腫瘤致死病因[3]。近十幾年來，射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)已逐漸成為早期肝癌的一線治療方案之一[4-7]。然而，較高的腫瘤局部復發率限制了RFA術后患者的長期生存，尤其對于較大的腫瘤(>3 cm)和穿刺困難部位的腫瘤，腫瘤的局部殘留和復發是RFA近、遠期療效低于手術切除的主要原因之一[8-11]。局部高復發率的一個可能原因是，在傳統的二維影像(超聲、CT等)基礎上進行的術前規劃無法精確地確定消融球覆蓋范圍和射頻針擺放的確切位置。因此，如何實現精準、客觀、可量化的術前規劃是RFA成功的關鍵之一。

三維可視化消融輔助系統(three-dimensional visualization ablation planning system，3DVAPS)是在二維影像(CT)基礎上進行分割、重建，形成三維立體圖像，可以直觀地顯示消融球覆蓋的范圍、與周圍重要結構關系、模擬射頻針擺放位置和角度等。本研究旨在探討3DVAPS的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 應用前瞻性隨機對照研究方法，選取2017年7月—2020年12月在本院普外科因肝細胞癌進行RFA治療的患者。納入標準：(1)根據中華人民共和國國家衛生健康委員會醫政醫管局制定的《原發性肝癌診療規范(2019年版)》[4]，明確診斷為肝細胞癌的患者；(2)肝臟腫瘤數目≤3個，腫瘤最大徑≤5 cm；(3)術前肝功能Child-Pugh 分級為A級或B級；(4)無影像可見的大血管侵犯、脈管癌栓，無淋巴結轉移和肝外轉移；(5)不伴有其他惡性腫瘤，既往無其他惡性腫瘤史；(6)無嚴重的臟器功能不全。通過隨機數表法，將符合納入標準的患者隨機分為：三維組(借助3DVAPS制訂RFA方案)和二維組(借助CT影像制訂RFA方案)。

1.2 儀器與設備 二維CT數據來自飛利浦公司256排螺旋CT(型號Brilliance iCT)，超聲儀器為日立阿洛卡超聲系統(型號Noblus)，超聲探頭為UST-547，RFA治療采用美國AngioDynamics公司生產的RITA 1500X射頻發生器及配套的各型號射頻消融電極針。三維可視化軟件采用IPS(Intelligent Precise Servise，深圳旭東數字醫學影像技術有限公司)。

1.3 三維重建方法 采用256排螺旋CT對三維組患者進行肝膽胰平掃+三期增強掃描，患者取仰臥位，從膈頂掃描至腎臟下極，層厚1.0 mm，動脈期掃描延時為20～25 s，門靜脈期掃描延時為50～55 s。圖像數據以DICOM格式導入IPS系統進行數據分割，利用體繪制交互分割算法、區域自生長法和面繪制法等，進行腫瘤、腹腔臟器和脈管系統的自動化三維重建，在臨床醫師和影像科醫師協作下審核自動分割和重建結果，尤其對于靠近心臟、膈肌、胃腸道以及復雜腫瘤等自動識別準確率較低的，需要進行手工修改。

1.4 三維組基于三維重建結果進行術前規劃 根據三維重建結果，測量腫瘤最大徑及范圍，在腫瘤范圍的基礎上外擴1 mm，以保證完全包含腫瘤。輸入擬消融范圍的直徑數據，其中消融范圍=腫瘤最大徑+安全消融距離，安全消融距離一般不小于5 mm(在不損傷重要臟器和管道組織的情況下)。根據計算出的擬消融范圍，選擇合適的射頻針型號(射頻長軸徑)和所需針數。

根據腫瘤、肝臟內管道以及肝臟周圍重要臟器三維重建的結果，設計合理的針道：(1)在二維影像上顯示腫瘤最大徑(圖1a)，將擬消融范圍數據輸入系統，形成消融球。在二維影像的橫斷面、冠狀面和矢狀面上，選擇并移動消融球，同時在三維影像上觀察，直至消融球完整包含腫瘤及安全消融距離(圖1b、c)；(2)在建立消融球的基礎上，選擇合適的進針點和進針方向，需仔細查看針道，以保證避開肝臟重要的動脈、肝靜脈和門靜脈分支，以及膽囊、膈肌和周圍胃腸道等重要器官(圖1e)；(3)建立合適的針道后，查看并記錄體表標志以及進針方向、角度、深度等重要數據(圖1f、g)；(4)設計合理的超聲引導角度，模擬超聲引導圖像，以保證超聲探查平面與進針方向夾角盡量小，同時保證超聲探查平面能夠完整顯示針道(圖1d)。

1.5 二維組術前根據二維影像進行術前規劃 在二維影像的多個層面及多期掃描的基礎上，測量腫瘤最大徑，選擇合適的射頻針型號，并保證消融范圍超出腫瘤最大徑5 mm以上。在二維影像上預估合適的進針點及進針方向，并在術前通過超聲進行驗證和調整，以避免損傷肝內主要管道組織和周圍重要臟器。

1.6 基于術前規劃進行RFA手術方法 三維組完全按照術前三維重建規劃的結果，選擇超聲探頭的擺放位置和射頻針進針點及方向。通過超聲掃查，顯示出與術前三維重建所模擬的探查平面，仔細觀察該路徑中是否傷及周圍重要器官，通過彩色多普勒顯示路徑中是否包含肝內重要管道組織，以進一步驗證三維重建規劃的可行性。在麻醉狀態下(全麻或局部麻醉)用尖刀于進針點切一小口，在超聲引導下，按照術前三維重建規劃的角度和方向將射頻針先插入正常肝臟，然后逐漸進針直至達到術前規劃的進針深度。在實時超聲監視下，先將射頻針開至預定直徑，觀察各子針的位置，并預估消融范圍是否與術前規劃一致，如不一致，則作細微調整。布針滿意后，先將射頻針開至2 cm并開始射頻，在射頻機程序引導下逐漸開針至預定直徑并維持，直至射頻程序結束。在開針狀態下測溫30 s，如針尖溫度降至65 ℃以下，則追加消融5 min，直至測溫程序下溫度高于65 ℃為止。收回各子針，邊緩慢退針邊消融針道以防止出血和針道轉移。

注：a,二維影像顯示腫瘤信息；b,選擇合適消融范圍及穿刺路徑；c,三維重建下腫瘤及消融球覆蓋范圍；d, 模擬超聲影像；e,消融球與周圍血管關系；f,射頻針在體表穿刺的位置；g,射頻針與矢狀面、水平面、冠狀面的角度信息。圖1 三維可視化消融輔助系統對肝癌RFA的術前規劃Figure 1 Preoperative planning of the radiofrequency ablation for HCC with the three-dimensional visualization ablation planning system

二維組通過超聲掃查，結合術前二維影像，決定穿刺點及穿刺方向。切開皮膚后，在超聲引導下用射頻針穿刺腫瘤，開針至預定直徑，觀察消融范圍滿意后，從2 cm開始射頻，直至預定直徑。射頻結束后的操作同三維組。

1.7 相關評估標準定義 消融完全評估標準：消融術后立即行超聲觀察消融范圍，強回聲區完全覆蓋腫瘤，并超出腫瘤最大徑0.5 cm以上，彩色多普勒檢查腫瘤無血流，視為消融完全。如發現未達到消融完全標準，則立即進行補充消融治療。

一次穿刺成功評估標準：一次穿刺成功定義為在RFA術中，用超聲按照術前規劃方案確定穿刺路徑，術者用消融針在超聲引導下一次性穿刺即達到滿意的布陣位置及范圍，而不需要反復調整進針方向和角度等。

1.8 術后隨訪 術后1個月復查增強CT，并將圖像數據以DICOM格式導入IPS系統進行消融范圍的三維重建，準確了解腫瘤在三維空間的消融效果，并對比術前三維重建結果，觀察消融范圍是否與術前規劃一致。術后每3個月復查AFP、增強CT檢查，如術后1年無復發，則每3個月復查超聲，每6個月復查增強CT。無瘤生存期定義為從手術至檢查發現腫瘤復發的時間間隔，總生存期定義為從手術至死亡或隨訪截止日期的間隔，均以月為單位計算。

2 結果

2.1 一般資料 共71例患者納入研究，其中三維組34例，二維組37例。兩組患者一般資料比較差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表1)。

2.2 利用三維重建對RFA術前進行規劃及術后隨訪情況 術前對三維組34例患者增強CT數據資料進行三維重建及手術規劃，每例耗時0.5～1 h。規劃結果以穿刺位置、角度、進針深度等進行記錄，同時保存三維圖像，以便在術中進行查閱、對比。術后1個月隨訪，再次利用復查的增強CT數據資料進行三維重建，以觀察消融范圍是否與術前規劃一致。典型病例術前規劃及術后隨訪結果如下。

典型病例1，女性，56歲，入院診斷原發性肝癌、慢性乙型肝炎，術前CT發現腫瘤位于肝右后葉下段，最大徑2.2 cm，左內側為肝右靜脈分支，上方為門靜脈分支(圖2a)。計劃應用針長25 cm、射頻直徑4 cm進行消融治療。規劃穿刺路徑位于右側腋前線第十肋間(圖2b)，射頻針穿刺深度距肝表面42 mm，與矢狀面夾角97°、水平面15°(圖2c、e)，并模擬超聲圖像(圖2d)。術中行經皮超聲引導下RFA(圖2f)。術后1個月復查三維重建見腫瘤消融完全，消融球與術前規劃較為一致(圖2g、h)。

典型病例2，男性，62歲，因發現“肝右后葉上段2枚占位”入本院，診斷為原發性肝癌。術前CT見肝右后葉上段腫瘤2枚，最大徑分別為1.5 cm、1.0 cm(圖3a、b)。計劃腹腔鏡下應用針長25 cm、射頻直徑3 cm進行消融治療。規劃穿刺路徑位于右肋緣下鎖骨中線(圖3c、d)，穿刺深度距肝表面分別為46 mm、52 mm，與矢狀面夾角分別為76°、92°，與水平面夾角分別為19°、15°(圖3e、f)。術中腹腔鏡超聲探頭經右肋緣下鎖骨中線內側2 cm一次性Trocar進入，按照規劃消融成功。術后1個月復查三維重建見腫瘤消融完全，消融球與術前規劃較為一致(圖3g、h)。

表1 兩組間一般資料比較Table 1 Baseline characteristics between the two groups

注：a,二維影像顯示腫瘤；b, 二維影像下選擇射頻路徑和范圍;c,三維重建下消融球與穿刺路徑;d,模擬超聲影像；e,射頻針與矢狀面、冠狀面、水平面的角度信息；f,RFA術中超聲影像；g、h,術后1個月復查實際消融范圍。圖2 三維可視化消融輔助系統對肝S6段腫瘤RFA術前規劃及術后效果評價Figure 2 Preoperative planning and postoperative outcomes of the radiofrequency ablation of the tumor in the S6 of the liver use the three-dimensional visualization ablation planning system

2.3 兩組不同規劃方式對消融過程及完全消融率的影響 三維組術中有32例(94.12%)一次性穿刺成功，二維組中一次性穿刺成功者為28例(75.68%)，兩組差異有統計學意義(Pearsonχ2=4.183，P=0.041)。

三維組術中從定位到穿刺成功耗時中位時間為5(4～6) min，二維組術中從定位到穿刺成功耗時中位時間為7(5～15)min，兩組差異有統計學意義(Z=-2.407，P=0.013)。

經過術后1個月復查增強CT，發現三維組中33例(97.06%)消融完全，1例(2.94%)因腫瘤緊鄰門靜脈右支主干而消融不完全，之后行手術完整切除。二維組中34例(91.89%)完全消融，3例(8.11%)發現腫瘤殘留，行再次RFA或手術切除治療。兩組完全消融率比較差異無統計學意義(連續矯正χ2=0.183，P=0.669)。

2.4 兩組不同規劃方式對患者預后的影響 截至2021年6月30日，三維組術后中位隨訪時間為23(7～48)個月，二維組術后中位隨訪時間為21(7～48)個月。三維組患者1年、2年、4年累積無瘤生存率分別為90.8%、78.8%和72.8%，二維組患者1年、2年、4年累積無瘤生存率分別為61.5%、55.9%和44.7%。二維組中位無瘤生存期為30個月，三維組中位無瘤生存期>48個月。兩組患者的無瘤生存率差異有統計學意義(χ2=5.073，P=0.024)(圖4)。三維組患者總病死率為5.9%(2例)，二維組患者總病死率為2.7%(1例)，兩組患者的總生存率差異無統計學意義(χ2=0.881，P=0.348)(圖5)。

圖4 兩組間無瘤生存率的比較Figure 4 The comparison of the tumor free survival between the tow groups

圖5 兩組間總生存率的比較

注：a、b,肝S7段兩枚腫瘤；c、d,二維影像下選擇消融范圍及穿刺路徑;e、f,三維重建下顯示消融范圍、穿刺路徑及消融球與周圍血管關系；

表2 影響無瘤生存期的單因素Cox比例風險回歸分析Table 2 Univariable Cox proportional hazard models of the tumor free survival

表3 影響無瘤生存期的多因素Cox比例風險回歸分析Table 3 Multivariable Cox proportional hazard models of the tumor free survival

2.5 無瘤生存期的影響因素 通過單因素Cox比例風險回歸分析，篩選出術前規劃方式、是否合并乙型肝炎、腫瘤最大徑、消融是否完全、術后1個月AFP水平影響患者的無瘤生存期(P值均<0.05)(表2)。多因素Cox回歸分析結果顯示，術前規劃方式、消融是否完全、術后1個月AFP水平為肝癌患者RFA術后無瘤生存期的獨立影響因素(P值均<0.05)(表3)。

3 討論

基于術前CT數據基礎上進行的三維可視化重建技術已廣泛應用于肝細胞癌精準手術切除中[12-13]。多項研究[14-16]證實三維可視化技術在術前精確了解肝細胞癌解剖和形態、提高術前規劃的準確性和降低并發癥發生率等方面發揮重要作用。然而，目前對于三維可視化技術在肝細胞癌RFA中的應用研究較少。

3DVAPS在肝臟三維可視化基礎上，增加了模擬射頻消融球覆蓋范圍、射頻針穿刺部位及角度等功能，使術者能夠直觀地顯示消融毀損范圍、腫瘤及消融球與肝內血管關系、消融范圍與膽囊、膈肌等周圍組織臟器關系。在三維立體影像上，術者可以嘗試不同的穿刺部位、方向、角度等，甚至可以模擬擺放多根射頻針以消融體積較大的腫瘤，使術者在術前即可建立詳細的消融方案。

在本研究結果中，三維組的一次穿刺成功率明顯高于二維組，同時三維組穿刺時間低于二維組，表明三維可視化有助于在術前制訂肝細胞癌RFA的手術方案，提高手術操作的準確性及效率。其原因在于，三維可視化可以清晰地顯示肝細胞癌的三維立體形態、肝內血管與腫瘤的空間結構關系，在三維影像基礎上進行射頻方案規劃，可方便地模擬射頻布針數量、方向、角度等。依據三維規劃的結果進行RFA，可顯著提高穿刺成功率、縮短穿刺時間，避免了反復穿刺造成出血及腫瘤轉移的風險。

本中心所有RFA均是在超聲引導下完成，其原因在于：超聲引導對設備及環境條件要求低，便于在手術室條件下進行；超聲引導無輻射，對患者及醫務人員均無損害。然而，超聲引導相對于CT引導，其學習曲線較長，需要引導人員與術者較長時間的配合，才能達到熟練、默契。但在三維可視化的幫助下，可以在術前即較為充分地了解腫瘤以及肝臟的立體結構，依據三維可視化術前規劃的結果進行消融，有助于縮短學習曲線。

RFA因具有創傷小、恢復快、操作方便、對患者肝功能和身體狀態要求較低以及肝損傷小等優點，已成為早期肝細胞癌的有效治療手段之一[17]。然而，較高的局部復發率嚴重限制了肝細胞癌患者的長期生存。目前RFA主要是在超聲和CT引導下完成，而在二維影像下的消融規劃，極有可能導致消融不完全。消融不完全則可促進細胞上皮-間質轉化，激活腫瘤細胞的惡性潛能，促進肝癌細胞進一步侵襲和轉移，進而降低患者的無瘤生存期和總生存期[18]。目前研究[19]認為，消融范圍超過腫瘤邊緣5 mm，可以有效地消滅腫瘤微衛星灶，從而保證消融效果，降低腫瘤復發率。

本研究中三維組的腫瘤完全消融率與二維組相比并未明顯升高，這可能與本中心RFA技術較為成熟有關。而在無瘤生存期的比較中，三維組中位無瘤生存期>48個月，優于二維組的中位無瘤生存期(30個月)，這可能是因為術前三維可視化重建有助于更好地了解腫瘤的立體形態，幫助術者設計最佳射頻路徑、布針方案，從而保證安全消融距離在立體范圍中均超過腫瘤邊緣5 mm。另外，在術前三維規劃中可以模擬超聲探查路徑，使術中超聲探查時更容易找到最佳射頻路徑，易于全程觀察穿刺過程，從而實現術前規劃的射頻方案，進一步保證了消融效果。

本研究結果顯示，術前規劃方式、消融是否完全、術后1個月AFP水平為肝細胞癌患者RFA術后無瘤生存期的獨立影響因素。其中消融不完全造成腫瘤殘留，術后1個月AFP仍未下降亦表明存在腫瘤殘留或者存在未被發現的微小癌灶。術前僅通過二維影像進行消融規劃，腫瘤復發風險比三維規劃組高0.37倍，進一步說明術前在三維可視化重建基礎上進行的RFA手術規劃，降低了腫瘤復發風險，減少了患者的治療次數，延長了患者的無瘤生存期，減輕了患者的痛苦以及經濟負擔。

在兩組總生存期的比較中，兩組無統計學差異，考慮可能與近年來綜合治療手段不斷豐富，肝細胞癌的綜合治療效果不斷提高有關[20]，當然也有可能與本研究樣本量較少有關。

總之，在三維可視化重建基礎上進行肝細胞癌RFA規劃，可以保證RFA的療效，降低肝細胞癌復發率，延長患者的無瘤生存期，良好的術前規劃是提高療效的保障。本研究為單中心小樣本臨床研究，研究結果仍需進一步通過多中心大樣本的前瞻性隨機對照研究予以證實。

倫理學聲明：本研究于2017年5月22日通過首都醫科大學附屬北京地壇醫院倫理委員會批準，批號為京地倫科字(2017)第(050)-01號，符合《赫爾辛基宣言》的原則，患者均知情同意。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：赫嶸負責課題設計，收集數據，資料分析，撰寫論文；賈哲、蔣力參與修改論文；張珂負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。