奧馬珠單抗在螨蟲過敏性哮喘伴或不伴過敏性鼻炎變應原免疫治療中對不良反應的干預效果分析

劉俊安 李遠鵬 李天林 蔡熒煌 張志榮 陳亮

隨著社會的發展、生活環境及生活方式的改變,目前過敏性疾病患病率不斷上升。世界變態反應組織(WAO) 白皮書估計全球過敏性疾病的患病率為10%～40%。我國最新研究數據顯示20 歲及以上支氣管哮喘的患病率為4.2%,過敏性哮喘 (allergic asthma)占60%以上,這其中大約一半患者合并過敏性鼻炎,過敏性鼻炎和哮喘已經成為我國常見的慢性疾病。變應原免疫治療(allergen immunotherapy,AIT)是通過從少到多分次注射變應原的方法誘導患者對變應原產生免疫耐受,是目前唯一可以改變變應性疾病自然病程的治療方法。奧馬珠單抗是一種重組人源化IgE 單克隆抗體,可阻止循環IgE 高親和力受體(FcεRI)結合［1］。目前不僅被用于嚴重過敏性哮喘,還有研究顯示聯合使用奧馬珠單抗制劑可有助于AIT 的進程［2］。本文總結了本科在變應原特異性免疫治療中因Ⅲ級不良反應而無法繼續AIT 的患者,加用奧馬珠單抗后得以繼續AIT 的經驗分享如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018 年12 月～2020 年12 月收治的101 例螨蟲過敏性哮喘伴或不伴過敏性鼻炎患者,患者年齡5～60 歲,平均年齡(16.2±14.6)歲；男48 例,女53 例。患者均來自過敏治療門診,按中華醫學會呼吸病學分會2018 年制定的《支氣管哮喘基層診療指南》［3］為標準。

1.2方法 所有患者均使用丹麥ALK-Abelló 公司生產的AlutardSQ 標準化變應原疫苗免疫進行AIT 治療,治療分為起始階段(濃度為1 號瓶100 SQ-U/ml、2 號瓶1000 SQ-U/ml、3 號瓶10000 SQ-U/ml 和4 號瓶100000 SQ-U/ml)和維持階段(4 號瓶100000 SQ-U/ml)。從1 號瓶0.2 ml 起始注射,起始階段注射1 次/周,劑量逐次增加直至4 號瓶,注射1.0 ml/次,注射濃度達到100000 SQ-U ml,治療時間為17 周。維持階段每隔4 周注射1 針1.0 ml 維持劑量(4 號瓶),在3～5 年內每隔4～8 周注射1 次維持劑量(4 號瓶),具體增加劑量和間隔時間需根據患者病情做適當調整。記錄每次脫敏治療后有無不良反應,并決定能否繼續脫敏治療。若脫敏治療后發生不良反應,則給予奧馬珠單抗300 mg/個月,分4～6 次固定劑量治療,幫助患者順利完成后續的脫敏治療。

1.3觀察指標

1.3.1總IgE、sIgE 陽性率 收集所有患者治療前后的空腹外周血,采用瑞典法瑪西亞的UniCAP(r)100E 全自動過敏原檢測儀檢測總IgE、sIgE,檢測結果按濃度分7 級。0 級：＜0.35 IU/ml；1 級：0.35～0.70 IU/ml；2 級：0.71～3.50 IU/ml；3 級：3.51～17.50 IU/ml；4 級：17.51～50.00 IU/ml；5 級：50.01～100.00 IU/ml；6 級：＞100.00 IU/ml。≥1 級為陽性［4］。

1.3.2肺功能 采用德國耶格公司的VMAX ENCORE 22 肺功能儀檢測所有患者治療前后的肺功能指標,包括肺活量(vital capacity,VC)、用力肺活量(forcedvital capacity,FVC)、第1 秒用力呼氣容積(forcedexpiratory volume in 1 second,FEV1)、峰值呼氣流速(peak expiratory flow,PEF)、最大呼氣中段流量(maximal midexpiratoryflow,MMEF)。

1.3.3FeNO 采用納庫侖SUNVOU/P100 檢測儀檢測所有患者治療前后的FeNO。

1.3.4不良反應 采用歐洲變態反應與臨床免疫學會(European Academy of Allergology and Clinical Immunology,EAACI) 和世界變態反應組織(World Allergy Organization,WAO) 將AIT 的不良反應分為5 個等級［5］,0 級：無癥狀或非特異性癥狀；Ⅰ級：輕度全身反應：局部蕁麻疹、鼻炎或輕度哮喘,PEF 自基線下降＜20%；Ⅱ級：中度全身反應：發生緩慢(＞15 min)、泛發的蕁麻疹和/或中度哮喘,PEF 自基線下降20%～40%；Ⅲ級：嚴重(不危及生命)全身反應：全身反應癥狀發生迅速(＜15 min),泛發的蕁麻疹、血管性水腫或嚴重的哮喘(PEF 自基線下降＞40%)；Ⅳ級：嚴重過敏反應(過敏性休克)：立即發生瘙癢、潮紅、紅斑、泛發的蕁麻疹、血管性水腫致喉喘鳴、速發型哮喘、低血壓。

1.4統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1患者治療前后的總IgE、sIgE 陽性率比較 治療后患者的總IgE、sIgE 陽性率分別為14.85%、8.91%,均低于治療前的64.36%、50.50%,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 101 例患者治療前后的總IgE、sIgE 陽性率比較［n(%)］

2.2患者治療前后的肺功能比較 治療后患者的VC、FVC、FEV1、PEF、MMEF 均高于治療前,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 101 例患者治療前后的肺功能比較()

表2 101 例患者治療前后的肺功能比較()

注：與治療前比較,aP＜0.05

2.3患者治療前后的FeNO 比較 患者治療后的FeNO 為(30.44±9.26)ppb,低于治療前的(45.23±10.11)ppb,差異有統計學意義 (t=10.842,P＜0.05)。

2.4患者治療期間的不良反應及處理 101 例患者中8 例(7.82%)出現≥Ⅲ級不良反應,其中7 例出現在初始治療階段,1 例在維持階段。給藥1 min 內出現Ⅲ級不良反應的3 例患者均出現明顯的喉頭緊縮,呼吸困難明顯,均予吸氧、平躺、緊急霧化、開通靜脈通道,并予靜脈或口服激素等綜合治療,1 h 內均恢復到發作前水平；4 例Ⅳ級不良反應給予吸氧、緊急霧化及口服抗組胺藥物、激素等藥物治療后1 h 內好轉；1 例為維持期連續出現喉頭緊縮,呼吸困難相對不明顯。8 例患者離開醫院之前血壓、心率、肺部聽診(未聞及哮鳴音)、PEF 均恢復到日常水平,第2 天電話回訪均未有再發生不良反應的情況。

3 討論

全球過敏性疾病的患病率為 10%～40%,其中包括3 億支氣管哮喘患者,4 億過敏性鼻炎患者,2.0 億～2.5 億食物過敏癥患者,1.5 億藥物過敏患者,10%～20%的兒童患特應性皮炎(AD),3%～5%的成人患AD,以及眾多的結膜炎、血管神經性水腫、蕁麻疹、濕疹、嗜酸性粒細胞性疾病、昆蟲過敏癥患者和過敏性休克等［4-8］,過敏性疾病已經成為21 世紀最重要的慢性病之一。我國最新研究數據顯示支氣管哮喘的總人數達到4500 萬,過敏性哮喘占60%以上,這其中大約一半患者合并過敏性鼻炎,過敏性哮喘合并過敏性鼻炎已經成為我國常見的慢性疾病。國內學者［3］曾在國內13 個省市進行大規模流調顯示：在過敏性哮喘合并過敏性鼻炎患者中塵螨過敏高達60%以上。

國外學者研究報道［6］回顧在2002 年之前,每年有3.4 例的致死性不良反應,而在2008～2012 年的2300 多萬次的注射治療中,系統性全身不良反應約為0.01%,而幾乎致命性不良反應為1/100 萬,2002 年前未有明顯下降［7］。如何減少不良反應是AIT 必須面對的問題,2003 年奧馬珠單抗是首個獲得美國FDA 批準用于治療中重度過敏性哮喘生物靶向藥物,是一種重組人源化IgE 單克隆抗體,可阻止循環FcεRI 結合前不僅被用于嚴重過敏性哮喘和過敏性疹的治療,還有研究顯示聯合使用奧馬珠單抗制劑可有助于AIT 的進程［9-13］。由于我國于2018 年才獲得國家食品藥品監督管理總局(CFDA)批準,價格相對昂貴,早期運用不多,近來有越來越多的使用,但在聯合免疫治療方面的經驗,尚鮮有見報道,主要來自于國外研究［14-17］。有研究讓57 例牛奶過敏患者口服脫敏在劑量遞增期,加用奧馬珠單抗聯合免疫治療,發現可減少不良反應發生,包過口咽、皮膚、呼吸道、胃腸道及其他部位的癥狀。中度持續性未控制過敏性哮喘患者相關研究［10］顯示,聯合奧馬珠單抗治療能明顯減少SIT 注射后1 h 內發生的全身過敏反應；季節性過敏性鼻炎患者,奧馬珠單抗聯合沖擊免疫治療,顯著降低不良反應及全身過敏反應風險,在0～7 h 內從33.3%下降到5.6%,下降了約5 倍。本研究結果顯示,奧馬珠單抗輔助AIT 治療101 例過敏性哮喘患者獲得較好的效果,可明顯降低總IgE、sIgE 陽性率,改善肺功能指標VC、FVC、FEV1、PEF 和MMEF,降低FeNO。

從國外的相關權威指南來看,都推薦加用奧馬珠單抗,以改善免疫治療的療效和安全性,主要集中在未控制的過敏性哮喘前的干預、集群療法及沖擊療法前的使用等均未明確奧馬珠單抗聯合免疫治療的方案,故起啟動治療的時機,聯合治療的療程,停用治療的時機等問題都亟待解決［18-20］,而目前國內尚無正式研究報道,只有零星的個案報道,國內學者報道［12］1 例14 歲花粉為主的過敏性鼻炎合并過敏性哮喘5 年的患者,在初始脫敏劑量爬坡階段反復發作3 級不良反應,導致不能達到維持劑量,在加用1 次600 mg 的奧馬珠單抗輔助治療后得以達到維持劑量,完成脫敏治療,相關文獻［13］也報道了1 例重度螨蟲為主的混合性過敏性哮喘在常規藥物治療物效的基礎上,加用奧馬珠單抗治療后控制良好后12 個月才開始進行脫敏治療,實際上患者癥狀及肺功能在治療半年后已經符合脫敏治療的條件,但無具體的指導規范何時開始脫敏治療。

本研究與既往很多研究不同,重點是在過敏性哮喘控制良好的情況下進行脫敏治療所發生的≥Ⅲ級不良反應,共有101 例過敏性哮喘伴或不伴過敏性鼻炎的患者,≥Ⅲ級不良反應發生率為7.82%,和國內外其他學者的研究報道在4%左右似乎有不同,這是因為單獨列出過敏性哮喘的患者,如果加上單純的過敏性鼻炎患者［20］,發生率約在3.1%左右,也就意味作在過敏性哮喘脫敏治療中發生嚴重不良反應要高出總體的1 倍以上,故在考慮到經濟成本、治療效果及患者接受度等方面,并結合2018 年奧馬珠單抗在中國上市初期,價格昂貴,本醫院過敏中心多數接受治療的患者都無法足劑量使用,但仍有一定的治療效果,故在已經控制良好的過敏性哮喘出現≥1 次的Ⅲ級不良反應的時候,啟動奧馬珠單抗300 mg/個月固定劑量的治療4～6 次,均順利完成了后續的脫敏治療。作為奧馬珠單抗輔助固定劑量為什么在4～6 次,是因為奧馬珠單抗有部分患者在16 周后才能最好療效和應答率最高,其中有1 位不在本研究入組內的患者,早期只使用2 個周期的奧馬珠單抗輔助治療后自行停用,在停藥的3 個月后,在維持脫敏治療后又再次出現Ⅲ級不良反應,也間接地證明了奧馬珠單抗的輔助療程要4～6 個周期。

≥Ⅲ級不良反應的發生,不但會增加致死性嚴重過敏反應的風險,但會極大降低患者治療的依從性,所以對嚴重不良反應是每個脫敏治療單位都要非常重視的問題。本中心8 例嚴重不良反應均未使用腎上腺素治療,但通過霧化、靜脈輸液、口服抗組胺藥物、口服糖皮質激素等綜合治療,均在短期內獲得緩解。

考慮到治療的經濟效益比,本研究在探索在穩定期哮喘伴或不伴鼻炎的AIT 中出現≥Ⅲ級以上不良反應時,因無法繼續完成AIT,而加用固定劑量和固定療程的奧馬珠單抗輔助脫敏治療,在達到減輕不良反應的同時,用相對標準劑量低的劑量使用,以達到最佳經濟成本效益,減輕患者的負擔,也解除患者及家屬的恐懼心理。但總體病例數量相對較少,希望將來能累積更多的病例,從而能摸索出一套能指導臨床實踐的方法。