140例Ⅲ期結直腸癌術后患者癥狀負擔及中醫癥狀群研究＊

任似夢，吳曉月，韓寶瑾，金嘉悅，張文政，劉 杰＊＊

（1. 中國中醫科學院廣安門醫院 北京 100053；2. 北京中醫藥大學研究生院 北京 100029）

1 引言

2020 年全球癌癥統計數據顯示，在各種癌癥當中，結直腸癌（Colorectal Cancer, CRC）在世界范圍內發病率居第3位（10.0%），病死率居第2位（9.4%）[1]，在我國發病率居第2 位（12.2%），且顯示出了年輕化的趨勢。O′Gorman 等[2]對496 名結直腸癌幸存者癥狀負擔的研究顯示，在治療結束后的第1年，結直腸癌幸存者可能會出現多種中度到重度的全身癥狀，包括腹瀉、腹脹、排便頻繁、尿頻、腹痛、惡心嘔吐和乏力，某些癥狀可以持續存在。疲勞、失眠和胃腸脹氣是結直腸癌幸存者在確診后九個月到三年內最常見的癥狀，這些癥狀和其他癥狀往往同時出現，既往李桂[3]、胡豐陽[4]、李萍[5]、陳丹丹[6]等人的研究亦顯示結直腸癌患者癥狀相互關聯形成癥狀群，影響患者的功能狀態及生活質量。

30%-40%的結直腸癌患者初治時即為Ⅲ期，手術切除是Ⅲ期結直腸癌最主要的治療方法，然而Ⅲ期患者腫瘤侵犯周圍組織范圍較大，浸潤深度較深，存在不同程度的淋巴結轉移，均為術后發生復發、轉移最終導致死亡的高危因素，顯著降低了5 年生存率[7-9]。探索有效治療手段，以減少Ⅲ期結直腸癌患者術后癥狀負擔，提高生存質量，減少術后患者復發轉移，改善預后是臨床研究的重點。

既往多項研究[10-12]顯示，中醫藥具有多部位、多靶點的優勢，將中醫藥運用于多種癥狀的改善、對腫瘤的多層次的調控作用能減少結直腸癌術后復發轉移，減輕患者癥狀負擔，提高患者生活質量[13]。將癥狀群作為評價指標引入中醫腫瘤研究領域，可以彌補以往使用單個指標評估方法的不足，有助于全面評價中醫藥療效[14]。并且將癥狀群與中醫辨證關聯，使中醫辨證分型數據化，為今后探索不同癥狀群患者預后，以期從患者自身角度通過癥狀監控監測疾病進展，具有重要意義。

2 研究方法

2.1 方法

我們使用2010 年8 月-2013 年8 月期間從中國中醫科學院廣安門醫院等國內10 家三甲醫院收集的Ⅲ期結直腸癌術后患者的臨床資料進行分析。研究通過倫理委員會批準（批準編號：2016XLA121-2）。

2.2 研究人群

2010 年8 月-2013 年8 月期間參加的140 名患者，納入標準：①III期結直腸癌術后患者；②年齡在18-77歲（含18、77 歲）；③自愿參加本研究，簽署知情同意書，依從性好。排除標準：一般資料調查表及中醫證候評分表數據缺失者。

2.3 觀察指標

2.3.1 人口學和臨床特征

使用一般資料調查表收集參與者的人口學資料以及疾病資料，包括性別、年齡、疾病類型。

2.3.2 癥狀負擔

本研究中的癥狀評估使用研究者參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[15]及既往文獻自行設計的中醫證候評分表。該量表由大便干結、便溏、大便規律改變、便血、大便粘液、食欲不振等15個條目組成，每個條目的評分從0-3分，數字越大表示患者癥狀負擔越嚴重。

2.4 統計學方法

采用SPSS 25.0 統計學軟件進行數據分析。對患者一般資料、癥狀的發生率和嚴重程度≥2分的癥狀發生率采用相對數進行統計描述；采用探索性因子分析法（主成分分析和最大方差正交旋轉法）對發生率＞25%的癥狀提取癥狀群，其中定義癥狀群中各癥狀的成分載荷＞0.50；采用信度分析對癥狀群內各癥狀的內部一致性進行檢驗，檢驗水準α＞0.05。

3 結果

140 例Ⅲ期結直腸癌術后患者中，71 例（51%）為女性，34 例（24%）年齡＞65 歲，結腸癌患者66 例（47%），直腸癌患者69 例（49%），結直腸癌患者5例（4%）。

3.1 Ⅲ期結直腸癌術后患者癥狀負擔

Ⅲ期結直腸癌術后患者癥狀發生率前5位的癥狀依次是神疲乏力（79%）、大便規律改變（65%）、腹脹（59%）、疼痛（57%）、脅肋脹痛（53%），術后＜6 個月嚴重程度≥2 分的癥狀發生率前5 位的依次是大便規律改變（22%）、便溏（19%）、食欲不振（14%）、面色晄白（11%）、神疲乏力（8%）、少氣懶言（8%）；術后6個月-1年嚴重程度≥2 分的癥狀發生率前5 位的依次是神疲乏力（44%）、大便干結（36%）、大便規律改變（30%）、少氣懶言（16%）、便溏（8%）、自汗（8%）；術后＞1 年嚴重程度≥2 分的癥狀發生率前5 位的依次是神疲乏力（33%）、食欲不振（33%）、便溏（30%）、大便規律改變（23%）、自汗（23%）、腹脹（23%）（表1）。

表1 Ⅲ期結直腸癌術后患者癥狀發生率及嚴重程度（n=140）

3.2 Ⅲ期結直腸癌術后患者共表達癥狀

經統計，有44%的患者存在2個及以上癥狀評分≥2 分的癥狀。其中，18%的患者同時經歷神疲乏力和大便干結，16%的患者同時經歷神疲乏力和大便規律改變，12%的患者同時經歷神疲乏力和少氣懶言。

3.3 Ⅲ期結直腸癌術后患者前10 位癥狀發生率間的Spearman秩相關分析

除大便干結與自汗，大便規律改變和少氣懶言，便血和食欲不振，食欲不振和疼痛之外，其余各癥狀間均存在正相關。其中便血和大便粘液，便血和疼痛，神疲乏力和少氣懶言，神疲乏力和疼痛，自汗和腹脹，腹脹和脅肋脹痛成高度正相關（相關系數＞0.5）（表2）。

表2 Ⅲ期結直腸癌術后患者前10位癥狀發生率間的Spearman秩相關分析

3.4 Ⅲ期結直腸癌術后患者癥狀群分布

對發生率＞25%的14 個癥狀進行探索性因子分析，KMO=0.818，χ2=806.630，P＜0.001。根據碎石圖和因子載荷＞0.5，共提取4 個因子，累計方差貢獻率67%。

大便干結、便血、疼痛、神疲乏力組成因子1，命名為氣虛癥狀群，方差貢獻率20.26%，Cronbach′s α 系數0.97。食欲不振、心悸心慌、面色晄白、少氣懶言組成因子2，命名為陽虛癥狀群，方差貢獻率17.06%，Cronbach′s α 系數0.99。腹脹、脅肋脹痛、自汗組成因子3，命名為氣滯癥狀群，方差貢獻率15.91%，Cronbach′s α 系數0.99。大便規律改變、便溏、大便粘液組成因子4，命名為排泄相關癥狀群，方差貢獻率14.20%，Cronbach′s α系數0.95。（表3）

表3 Ⅲ期結直腸癌術后患者癥狀群因子分析結果

4 討論

本研究首次聚焦Ⅲ期結直腸癌術后患者癥狀負擔及中醫癥狀群進行研究，應用具有中醫特色的中醫證候評分表評估癥狀負擔，分析癥狀集群，將其與中醫辨證相聯系，為后期探索中醫藥治療優勢人群提供數據基礎。

結直腸癌患者的癥狀可以導致嚴重的痛苦，影響機體各種功能及康復。現代綜合應用多種治療手段使得患者生存期延長，癌癥相關癥狀的長期持續存在變得更加普遍[16]。認識這些癥狀并采取適當方法加以干預，對減輕患者癥狀負擔，提高患者的生活質量具有重要意義[17]。目前已有研究對結直腸癌患者癥狀負擔進行調查并提取癥狀群[18]：李桂等[3]使用安德森癥狀量表－胃腸道腫瘤模塊中文版（MDASI-GI）對110 例術后化療結直腸癌患者進行調查發現，苦惱、食欲差、悲傷、疲勞、惡心、睡眠不安和瞌睡為此患者主要癥狀，聚類分析得出消化道－心理癥狀群、病感癥狀群、嘔吐－麻木癥狀群、腹瀉－口腔相關癥狀群、疼痛－腹脹癥狀群共5個癥狀群；胡豐陽[4]使用中文版記憶癥狀評估量表（MSAS-Ch）對198例直腸癌術前放化療患者進行調查發現發生率前五位的癥狀分別是乏力、腹瀉、惡心、沒有食欲、疼痛，探索性因子分析法得出能量不足癥狀群、其他副反應相關癥狀群、心理相關癥狀群、胃腸道癥狀群以及神經相關癥狀群五個癥狀群。本次研究顯示，Ⅲ期結直腸癌術后患者癥狀發生率前5 位的癥狀依次是神疲乏力、大便規律改變、腹脹、疼痛、脅肋脹痛，探索性因子分析提取癥狀群與之前研究的結果亦存在一定差異，考慮可能與疾病類型、疾病分期、治療階段、量表選擇以及統計分析方法不同有關[19]。此外大便規律改變、便溏、神疲乏力均為術后三個時間段患者嚴重程度≥2 分癥狀發生率前五位的癥狀，值得我們關注。

本研究中癥狀群1（大便干結、便血、疼痛、神疲乏力）可歸納辨證為氣虛癥狀群，癥狀群2（食欲不振、心悸心慌、面色晄白、少氣懶言）可歸納辨證為陽虛癥狀群。結直腸癌屬于傳統醫學“腸覃”“積聚”“臟毒”鎖肛痔”等疾病范疇。傳統醫學認為結直腸癌的發生以正氣虛損為內因，邪毒入侵為外因，兩者相互影響，正氣虛損，易招致邪毒入侵，更傷正氣，且正氣既虛，無力抗邪，致邪氣留戀，氣、瘀、毒留滯腸道，壅蓄不散，大腸傳導失司，日久則積生于內，發為癌瘤。而晚期則多為正虛邪實，正虛又以脾腎（氣）陽虛、氣血兩虛、肝腎陰虛多見[20]。本研究納入人群皆為Ⅲ期結直腸癌術后患者，手術切除對患者是一種有效的治療手段，然中醫認為手術耗氣傷血，手術的創傷、臟腑的缺失或缺損均可導致臟腑功能減退，氣血津液耗損[20]，氣虛推動無力，則出現大便干結，固攝血液失司故可見便血，患者新近失血，外創伐氣，氣血虛弱，無法榮養臟腑經絡，不榮則痛，故可見疼痛。氣虛日久傷及脾腎陽氣，運化無力，則食欲不振，氣血生化乏源，血不養心則悸而煩，故可見食欲不振、心悸心慌、面色晄白、少氣懶言陽氣虛損癥狀。這提示我們Ⅲ期結直腸癌術后患者在辨證時要重視本虛之內因，治療不可一味祛邪，致使正氣更加虛損。《惡性腫瘤中醫診療指南》[20]結直腸癌篇中認為手術階段辨證分型以氣血虧虛、脾胃虛弱為主，故圍手術期治療以扶正為主，祛邪為輔，以補氣養血、健脾養胃為主要治療原則，與本研究結果與之相似。

本研究中癥狀群3（腹脹、脅肋脹痛、自汗）可歸納辨證為氣滯癥狀群，結直腸癌患者術后胃腸道積氣過多、腸蠕動減慢，可致腸腔脹氣、腹腔積液積氣而引起腹脹。既往Agasi-Idenburg[21]、Aprile[22]等多項研究均表示心理癥狀群（焦慮、疲乏、抑郁）是結直腸癌患者穩定的癥狀群，而傳統醫學認為，氣滯多與情志抑郁相關，臟腑功能失調，肝氣失于疏泄故可見情志不暢，脅肋脹痛。且結直腸癌術后雖以正虛為主，然而氣虛日久無力推動而致氣滯，滯于某一經絡或局部，可出現相應部位的脹滿。這表明對于結直腸癌術后患者的治療，要注意情緒癥狀的評估，在緩解病人軀體癥狀的同時給予情感支持，引導病人積極面對，中醫論治時除補益藥外可加用理氣、行氣之品，使諸藥補而不滯。

本研究中癥狀群4（大便規律改變、便溏、大便粘液）可歸納為排泄相關癥狀群，該癥狀群在既往研究普遍存在，但其組成癥狀存在差異。李萍[5]等研究表明，該癥狀群由腹脹、便秘、腹瀉組成，不同研究中癥狀群組成存在差異可能與疾病、治療階段、量表選擇以及統計分析方法等有關。結直腸癌患者手術會切除部分或大部分腸段，造成腸道功能改變和腸黏膜吸收面積減少[23]，影響患者的排泄功能，腹部手術前后禁食、營養物質補給不足、電解質紊亂，術后活動下降等均會導致大便規律的改變[24]。迷走神經切斷術，交感神經切斷術等術后可引起反射性腸運動加快，胃腸運動抑制作用減弱，食物過快進入腸道，滲透壓增高，腸液增多，且術后應用5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤和希羅達等化療患者，化療藥物可損傷腸道上皮，引起腸黏膜的萎縮或剝脫，小腸吸收面積減少，導致消化吸收障礙，腸液分泌增加均可引起腹瀉及大便粘液增多[20]。

這項研究的主要局限性包括：第一，本研究癥狀評估采用中醫證候評分表，為研究者參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[14]及既往文獻自行設計，其信效度有待驗證。其癥狀條目有助于分析癥狀群與中醫證候關系，然而該量表更多關注患者軀體癥狀，未納入情緒相關癥狀評估；第二，本研究是對既往研究調查數據的分析，缺乏動態分析癥狀分布和癥狀群隨時間的演變。

綜上所述，Ⅲ期結直腸癌術后患者癥狀發生率高，同時存在多個癥狀共表達。不同癥狀相互關聯形成多種癥狀群，值得進一步研究與中醫證候之間的關系。未來研究應綜合納入多維評價指標，分析不同癥狀群患者預后情況，以期從患者自身角度通過癥狀監控監測疾病進展，進一步探索癥狀群與中醫辨證關系，使辨證分型邁向數據化，更客觀評價中醫藥療效，促進針對癥狀群改善的中藥新藥研發。