日本漢方藥企業近十年申請專利的分析及思考
——以津村制藥和Kracie為例＊

劉岳琪，宿軍慧，曹君杰，王雅雯，谷洪順，喬延江＊＊，徐 冰＊＊

（1. 北京中醫藥大學中藥信息學系 北京 102400；2. 北京市科委中藥生產過程控制與質量評價北京市重點實驗室北京 102400；3. 教育部中藥制藥與新藥開發關鍵技術工程研究中心 北京 102400；4. 北京采瑞醫藥科技研究院 北京 100094）

進入21世紀，日本的經濟戰略由“技術立國”轉變為“知識產權立國”，促使制藥企業更加重視專利。日本藥品外圍專利制度、創新的仿制戰略及專利先行戰略的建立大大推動了日本漢方藥產業的發展[1]。專利申請活動反映漢方藥企業開展技術創新的積極性，而專利內容則代表了企業最新科技成果。陳朝暉[2]統計了1976 年至2003 年間，在美國申請的中藥專利，通過中美兩國專利數據對比，為我國中藥新藥開發提供參考。郭德海等[3]總結了1985 年至2006 年間日本在華申請的中藥發明專利，深入分析了日本醫藥企業的在華專利戰略。翁麗紅等[4]檢索了1980 年至2012 年間，日本津村（含津村順天堂）的商標、專利等知識產權，對津村知識產權戰略進行了系統分析。張芙婧等[5]整理了2009-2014年間，中日兩國的中藥PCT專利，為中藥企業國際專利布局提供參考。這些文獻為進一步研究日本漢方藥的專利保護政策[6]、國際化路徑[7]、產業管理現狀[8]、以及中醫藥傳承與保護[9-10]提供了重要依據。

日本漢方藥生產主要集中在日本津村制藥公司、Kracie 公司等18 家企業[11]。津村制藥公司生產129 個醫療用漢方醫藥品（相當于我國的處方藥），占日本醫療用漢方藥制劑市場份額的80%以上[12]，其主要產品有：六君子湯、葛根湯、半夏瀉心湯等[13]。日本津村歷來是漢方藥專利研究的重點，但近年來對其申請專利的系統回顧較少。Kracie公司是日本一般用漢方醫藥品（相當于我國的非處方藥）市場占有率最大的企業，除漢方藥業務外，還生產日化產品和健康食品等，其產品有：當歸芍藥散片、漢方葛根湯提取物EX 片、薏苡元素美白藥片、八味地黃丸A 等[14]。目前尚未見Kracie公司漢方制劑專利研究的報道。本文擬對日本津村制藥公司和Kracie制藥公司近十年申請的專利技術內容進行綜述，分析日本漢方處方藥和漢方非處方（over the counter，OTC）藥醫藥企業的技術創新性趨勢和研發方向。在我國鼓勵大健康產業發展的環境下，期待為中藥經典名方和相關健康產品的開發提供借鑒。

1 專利資料來源

日本專利特許局廳于2015 年3 月啟用了新的專利信息服務平臺J-PlatPat[15]，該平臺收錄了自1885 年以來所有公布的日本特許專利（相當于我國的發明專利）、實用新案專利（相當于我國的實用新型專利）和意匠專利（即外觀設計專利）的電子文獻。本文通過檢索日本專利信息平臺J-PlatPat，網址：https://www.jplatpat.inpit.go.jp/[16]，檢索2008 年至2020 年間津村制藥公司申請的專利文獻，獲得特許和實用新案專利共43 項；檢索2008 年至2020 年間Kracie 公 司申請的專利文獻，獲得特許和實用新案專利共52項。

2 日本津村制藥公司專利

圖1 為日本津村制藥公司近十年申請專利布局：有關生藥栽培的專利數量約占16.3%，質量控制相關專利約占83.7%，質量控制相關專利包含生藥鑒別、微生物限度和農藥殘留檢查、成分分析技術和生物測定，占比分別為14.0%、19.4%、44.4%和22.2%。該結果表明日本津村制藥公司圍繞漢方制劑產品全過程質量控制，構建了堅實的專利技術體系。從漢方制劑的源頭——生藥進行質量把控，圍繞生藥栽培、鑒別、微生物限度和農藥殘留檢查、對照品制備、成分分析技術、生物活性測定等方面，對漢方制劑質量進行全面控制。

圖1 日本津村制藥公司近十年申請專利布局

2.1 生藥栽培

津村制藥公司近十年生藥栽培專利涉及人參、茯苓、黃芩、豬苓等品種。其中圍繞人參栽培技術有2項專利，如：為防止人參連作障礙，且不易受到日照、土壤等影響，節約成本，其在2012 年發明一種利用非循環流水和特殊栽培床栽培人參的方法[17]，將人參苗固定在由沙子、礫石和小石子中一種或多種組成的顆粒種植床上，并且使人參苗的根圈中的一部分經常接觸非循環的流水；2015 年發明了一種室內種植人參的系統[18]，其特點是采用一個多層架子，將人參苗斜種，該系統還可以控制溫度、光源和土壤含水量等環境條件。圍繞茯苓、黃芩、豬苓、黃連栽培技術共有4 項專利。2014 年發明了在細菌床上添加銨鹽作為基質，促進菌絲生長，從而使茯苓產量優良且對環境污染小的培養方法[19]；針對黃芩種子人工采摘成本高的問題，2016 年發明一種低成本大量獲取黃芩種子的方法[20]；2016 年發明一種可以通過提高蜜環菌和豬苓共生率來縮短豬苓栽培期的栽培方法[21]；2018 年發明了一種有害元素含量低于常規，且小檗堿含量穩定的日本黃連水培法[22]。

據文獻報道，津村制藥公司醫療用漢方制劑銷售額位居前十的處方有：大建中湯、補中益氣湯、六君子湯、抑肝散、加味逍遙散、麥門冬湯、芍藥甘草湯、牛車腎氣丸、柴苓湯和小青龍湯，這些處方均有十億日元級銷售額且呈逐年遞增態勢[23]。上述處方藥味組成[24]見表1，表中可見這些處方中常用生藥品種有：人參、茯苓、甘草、黃芩和豬苓等，與該公司申請的生藥栽培專利技術中的生藥品種具有較強關聯性。

表1 津村制藥公司銷售額前十的制劑處方及組成

藥用植物的栽培除涉及種子種苗、生長環境、培育方法等方面外，與田間管理和病蟲害防治也是分不開的。津村制藥曾在2008 年發明一種在田間利用二氧化碳進行害蟲防治的方法及害蟲防治裝置[25]。

2.2 質量控制

實施全過程質量控制是日本漢方藥長久保持高品質的關鍵。2008 年以來，津村制藥在漢方制劑質量控制方面申請了36 項專利，其中生藥鑒別5 項、微生物限度和農藥殘留檢查7 項、成分分析方法16 項、生物測定方法8項。

2.2.1 生藥鑒別

通過核基因序列或葉綠體基因序列鑒定生藥，是漢方藥原料鑒別類專利的主要技術內容之一。津村制藥公司申請了5 項相關專利，如采用分子生物技術對鉤藤屬類藥用植物進行鑒別的方法[26-27]、識別李屬植物種類的方法[28]、鑒定生藥未被異源植物污染的技術[29]、設計包含薄荷、麻黃在內的26 種基礎植物的特定區域的引物組和使用該引物組的生藥鑒別方法[30]，能夠準確區分該供試生藥是否為目標生藥。

在生藥鑒別申請專利中，鉤藤屬生藥占比約40%，該生藥存在于表1 所載抑肝散處方、以及津村制藥公司高銷量漢方“ツムラ釣藤散（ツムラチョウトウサン）”處方，開發鉤藤生藥鑒別對其有一定的輔助作用。

2.2.2 微生物限度和農藥殘留檢查

為保障漢方藥產品的安全，津村制藥公司加強了微生物污染控制和管理。2008 年申請了一種添加酸性物質和活性炭的微生物培養基的培養方法[31]，能夠檢測具有抗菌作用的樣品中所含的目標細菌。因上述方法存在難以準確地識別和測量微生物數量的問題，故在2015年發明了一種新的添加（甲基）丙烯酸的微生物培養基檢測方法[32]，同時也擴大了微生物的檢測范圍。

農藥殘留影響漢方藥的安全性和國際聲譽，曾受民眾和日本厚生省的關注。該部分專利申請時間基本在十年前，共計5項，表明生藥或制劑中的農藥殘留的問題較早的得到津村制藥的重視。5 項專利通過不同的工藝高回收率地純化和分析生藥樣品中的殘留農藥。分別為：高回收率去除含有酯結構的殘留農藥的工藝[33]；通過調整乙腈和水的體積比等方式，提高污染物的去除率[34]；針對芍藥、牛蒡等生藥，設計了包括采用乙腈-水為溶劑進行提取的工序、水溶性雜質去除工序、醋酸乙酯添加工序、以及脂溶性雜質去除工序等的殘留農藥純化法[35]；較為安全的二硫代氨基甲酸鹽類農藥的分析方法[36]；定量分析二硫代氨基甲酸鹽類農藥殘留值的方法[37]。

2.2.3 成分分析技術

津村制藥于2012 年開發了5 個有關指紋圖譜（Fingerprint，FP）的發明專利，以通過計算機實現漢方制劑的整體質量評價及多組分藥物的質量評價。分別為：圖案及多成分物質評價程序[38]；創建包含三維信息的FP 程序及裝置[39]；根據參考圖案的峰實現目標圖案每個峰的準確歸屬裝置[40]；集合數據（如液相色譜、氣相色譜、核磁共振譜等）的相似性評價程序及裝置[41]；通過比較和評估圖案綜合特征量、FP 集成特征量的評價程序及裝置[42]。通過這些多組分物質評價程序和裝置，能進一步提高多組分藥物質量評價的可靠性和精確度，并提高評價效率。

此外，津村制藥近十年來持續申請有關對照品制備的專利[34-44]，其中包括蛇床子處方、日本藥典白術復方等多個日本漢方藥處方的指標組分，如表2所示。

表2 津村制藥化學對照品制備專利總結

2.2.4 生物測定

利用生物測定方法實現漢方藥質量一致性評價是津村制藥一直以來追求的目標。基于生物效應的漢方藥生物活性測定,主要用于漢方藥質量的有效性和安全性評價，經檢索，圍繞抑肝散的整體質量評估和受體激動活性的生物測定共申請了5 項專利，大建中湯的相關生物測定法2 項，此外還有1 個利用蛋白質芯片系統分析從而關聯漢方藥桂枝茯苓丸的有效性的方法[54]。

其中以抑肝散生物活性測定評價為例，2009 年申請了3 項專利，均為通過體外試驗評價抑肝散整體質量的生物測定方法[55-57]，分別為：測量特殊環境下培養的星形膠質細胞中線粒體活動量、測量特殊培養基中細胞存活率、測量加入抑肝散前后標記配體結合量之差，用以評價抑肝散的藥理活性和整體質量。此外，還發明了2 種以標記三磷酸鳥苷（Guanosine triphosphate，GTP）的結合量為基礎，不同抑肝散的受體激動活性的測定方法[58-59]，定量分析抑肝散藥理活性。以大建中湯的生物測定為例，通過測定上清液中5-羥色胺含量來評價參比制劑（具有臨床公認藥理作用的大建中湯標準試劑）與試驗制劑（加入大建中湯制劑）等效的生物活性測定技術[60]，從而達到控制大建中湯質量的目的；通過客觀指標（即病人腸道菌群并測定腸道中擬桿菌和第一微管的比值（BM/FM））[61]來預測大建中湯的臨床效果。

3 Kracie制藥公司專利

Kracie制藥公司的產品研發注重新的漢方制劑提案，充分滿足消費者需求，追求使用方便性，如易飲用，讓更多人將漢方制劑作為生活的一部分[6]，在預防與衰老相關的身體變化和功能退化上做出了貢獻。本部分綜述了Kracie制藥公司近十年申請的與改善機體相關的專利，以及一些產品功效和功能的評價方法，如：“溫里作用”評價方法等。

3.1 功能性制劑和組合物

根據Kracie 制藥公司申請的45 項功能性制劑和組合物專利的應用領域，將其漢方藥品分為三個方面，包括改善生活有關專利、抗癌癥專利以及預防老齡化有關專利，占比分別為42.2%、37.8% 和20.0%（圖2）。

圖2 Kracie制藥公司的漢方藥品應用領域及重點發展方向

3.1.1 改善生活產品

本類產品可分為改善睡眠障礙、保健酒精飲料、預防和治療幻覺癥、改善牙齒健康、抑制疼痛和瘙癢、改善厭食、改善皮膚、及預防和治療高尿酸血癥和痛風8類。

（1） 改善睡眠障礙

睡眠障礙普遍存在于各年齡層人群中，2008 年，Kracie 制藥公司發明以二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic acid，DHA）為有效成分的組合物及含有其的飲食物、化妝品及醫藥品，能夠改善睡眠障礙、特別是改善起床時的疲勞感[62]。

（2） 保健酒精飲料

酒中所含的各種釀造成分、提取物和微量營養素具有營養滋補作用，能使身體變暖，促進血液循環。2013 年，申請一種只需在家中與水性介質短時間混合，即可獲得含酒精氣味低、透明度好、更易飲用的保健酒精飲料粉末的發明專利[63]，使不擅長飲用含酒精的飲料的人群更易接受。

（3） 預防和治療幻覺癥

2015 年，發明一種含有白術和蒼術的有效成分如白術內酯II，白術內酯III 和蒼術酮等的新型抗幻劑，能夠防治幻覺癥狀[64]。

（4） 改善口腔健康

齲齒和牙周疾病是口腔的兩種主要疾病，并且是人群中普遍發生的疾病，沒食子兒茶素、沒食子酸酯在口腔相關疾病中發揮重要療效。為了預防改善牙周病疾病，代替澀、苦味強的表沒食子兒茶素沒食子酸酯，基于茶黃素和茶黃素的沒食子酸酯對作為牙周疾病病因的基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的抑制作用，申請了風味好、且對人體安全的相關組合物及飲品的專利[65]；為了預防改善齲齒，提供了一種對葡萄糖轉移酶抑制性優異的物質，可以代替澀、苦味強的表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯的口腔用組合物[66]。2019 年，發明了通過添加枸杞果，改善潰瘍等口腔疾病可用的哺乳動物胎盤組合物飲料風味的技術[67]。

（5） 改善疼痛和瘙癢

從不同生藥中提取活性成分制成疼痛抑制劑和瘙癢抑制劑，共計2 項專利。分別為：2015 年，從金銀花、甘草、肉桂皮等中篩選出的活性成分，因具有抑制神經生長因子（Nerve growth factor，NGF）誘導的背根神經節（dorsal root ganglion，DRG）的作用，故制成了能夠抑制神經突增生，并且能夠抑制由于初級感覺神經延長而引起的疼痛敏感性和瘙癢超敏性的神經突起伸長抑制劑、疼痛抑制劑和瘙癢抑制劑[68]；2016 年，對2015 年的神經突起伸長抑制劑、疼痛抑制劑及瘙癢抑制劑技術進行更新[69]，區別在于從不同生藥中提取活性成分，該活性成分是從櫻皮、荊芥、柴胡和鉤藤中的至少一種提取物。

（6） 改善厭食

在漢方醫學理論的指導下，申請3項專利，為治療厭食癥提供新的有效藥物和治療方案。2011 年，提供一種從理氣藥、解表藥、活血藥、清熱藥等漢方處方藥混合物中熱水提取法提取的具有香氣的組合物，可以改善煩躁，抑郁，頭痛，腹瀉，胃痛，厭食等癥狀[70]，通過呼吸系統或消化道的途徑發揮作用。2018 年，提供以人參為有效成分的饑餓激素信號（生長素釋放肽信號）增強劑[71]，包括人參中的人參二醇、原人參二醇、人參三醇和原人參三醇。2019 年，從人參營養湯（包含人參、當歸、地黃、白術、茯苓等）中提取的有效成分具有激活神經肽Y（Neuropeptide Y，NPY）的作用，能促進鈣流入細胞并進一步增強饑餓激素作用，提供一種新型NPY神經元活化劑[72]，從而改善改善厭食癥。

（7） 改善皮膚

皮膚是人體最大的器官之一，人們對美麗的追求也不止于使用化妝品護膚，也開始注重體內調節。Kracie制藥公司也把改善皮膚狀態的制劑及口服食品作為研發重點，在2009 年至2017 年間，主要通過發明新的組合制劑或添加新的抑制劑，申請了用于改善皮膚質地和抑制皮膚衰老的漢方專利共7項[73-79]，其中專利核心技術為發明不同生藥提取物為有效成分，如櫻樹皮、生姜、哺乳動物胎盤等傳統生藥的提取物。

（8） 預防和治療高尿酸血癥和痛風

黃嘌呤氧化酶抑制劑可降低體內黃嘌呤氧化酶的活性，從而預防和治療高尿酸血癥、痛風。2014 年，提供抑制次黃嘌呤和黃嘌呤產生尿酸的酶黃嘌呤氧化酶的活性，對高尿酸血癥、痛風和高尿酸血癥附帶的腎臟、心臟疾病和代謝綜合征等的預防和治療有效的藥劑[80]。

3.1.2 抗癌癥產品

2009 年至2017 年，通過申請芳香化酶抑制劑類、新型組合物、新型藥劑、新型食品及新型工藝五類專利，來增強患者體內抗腫瘤能力，為臨床治療腫瘤疾病提供了新的輔助治療藥物。

芳香化酶是將雄激素轉化為雌激素的酶，可使雄性激素減少或雌性激素增加，抑制該酶，不僅對治療絕經后女性的乳腺癌有效，還對男性更年期障礙和內臟脂肪蓄積引起的代謝綜合征等性荷爾蒙依賴性疾病的預防和治療有效。2009年至2014年，首次從淫羊藿、紅景天、夏枯草、細辛、芍藥、甘草、千里光、艾葉、山茱萸、大黃、地黃等36 種天然產物中發現具有抑制芳香化酶的活性的提取物，并證實了淫羊藿中所含的淫羊藿苷、水飛薊中所含水飛薊賓的芳香化酶抑制活性，共申請了8項專利[81-88]，通過對淫羊藿苷、水飛薊賓進行化學修飾開發新的芳香化酶抑制劑。

圍繞牛蒡提取物為有效成分，共申請9項專利，包含新型藥劑及組合物等5 項、制備工藝相關4 項。分別為：2013 年，發明一種對胰腺癌新型抗癌劑[89]；2014年，提供一種新型的抗癌干細胞劑以及用于抗癌干細胞作用的容器裝食品[90]；2015 年，提供了一種含有牛血清白蛋白和吉西他濱的抗癌劑[91]；2017 年，發明了利用牛蒡提取物中的活性成分對隨機伸長的異常血管網絡的形成進行抑制，從而增強未成熟和脆弱的血管壁的方法[92]；同年，提供了一種提高放射線治療效果抗癌劑、放射線增感劑及食品組合物[93]。牛蒡提取物中的活性成分既有抗癌功效也有改善血流狀態等多種功能，哺乳動物的胎盤提取物也對抑制衰老引起的血管脆性有作用，Kracie 制藥公司以牛蒡提取物開發的制劑數量較多，其關于牛蒡提取物的制備工藝共申請4 項。如通過β-葡萄糖苷酶提純肌動蛋白酶，加入乙醇進行提取濃縮及干燥等一系列后處理獲得的高含量肌原蛋白的牛蒡提取物制備工藝[94-96]；制備特殊肌動蛋白含量比的牛蒡提取物工藝[97]。

3.1.3 預防老齡化產品

Kracie預防老齡化產品根據其功能可分為預防和治療代謝綜合征、預防和治療癡呆及預防和治療多種老年疾病三類。

（1） 預防和治療代謝綜合征

高脂血癥是一種常見而多發的代謝性疾病，是引起心腦血管疾病的重要因素，常見于中老年人，但隨著飲食結構的改變及飲酒量的上升，青年人的患病率也在逐年增高。Kracie 制藥公司于2008 年，開發一種化合物（脂肪吸收抑制劑）[98]，使用該化合物的組合物或產品對肥胖和高脂血癥具有預防及改善的作用；2009 年，提供血液中中性脂肪濃度上升抑制劑及具有中性脂肪吸收抑制效果的飲食品[99]。

（2） 預防和治療癡呆癥

以漢方醫學理論為基礎，使用現代制藥技術申請了3項關于改善和治療癡呆癥的漢方制劑專利。分別為：2012 年，提供一種對癡呆癥的防治有效、含有利水藥或化濕藥的組合物及漢方制劑[100]；2015 年和2018年，分別申請了含有抑肝散加陳皮半夏的癡呆癥改善劑[101-102]。

（3） 預防和治療多種老年病

共申請4 項用于防治多種老年病的制劑專利，其中3項為抑制高鉀環境下的細胞死亡的組合物。2013年申請的包含奧德斯曼倍半萜衍生物為活性成分的組合物及制劑[103]，能改善阿爾茨海默癥、腦梗塞、心絞痛和糖尿病等多種老年疾病。同年對抑制高鉀環境下的細胞死亡的組合物技術領域進行了兩次技術更新，第一次更新的技術中的活性成分是羊毛甾烷型三萜類衍生物[104]；第二次更新的技術中包含的有效成分是固醇A、人參皂苷Rg1、藁本內酯或麥角固醇[105]。2020 年，開發了一種抑制因衰老導致的慢性炎癥的抑制劑，包含的有效成分是乙醇胺和哺乳動物胎盤提取物、哺乳動物母乳或哺乳動物肝臟提取物中含有的氨基酸[106]。

3.2 功效和功能評價方法

Kracie 制藥公司通過對抽象的證候定性、癥狀等進行科學化的研究，如建立動物模型，提供了相對客觀的評價測定方法及分類方法，合計7項，有助于提高漢方藥的質量，使之更接近臨床應用的實際情況。

①功效評價中包含“氣血水”平衡測定方法[107]、體質分類方法[108]、“溫里作用”評價方法[109]共3 項。能夠客觀、準確地通過測定血紅蛋白的氧飽和度、額部的皮下水分量和電解質濃度等數據，對漢方醫學體質分類系統進行完善，對漢方醫學作用進行科學化評價。②功能評價中包含疲勞度測定方法[110]、認知功能的評價方法[111]共2項，通過對血紅蛋白氧飽和度、電解質濃度的測量對人體功能進行指標量化。③動物模型建立了抑郁癥動物模型[112]、浮腫癥狀制作動物模型[113]共2項，提供測定抗抑郁藥、浮腫治療藥物的藥理作用及有效性評價的方法。

4 討論

4.1 控制原料質量和產品質量

隨著日本漢方藥在日本國內及海外的銷量增加，漢方藥的原料藥需求增加，既要滿足原料藥穩定供應，又要保證原料藥的質量。津村制藥公司近年來加快實施漢方藥自主農場建設并通過對生藥栽培的專利技術研究，努力實現生藥100%栽培化[15]，嚴格限制農藥的使用，形成科學的可追溯體系。同時實施殘留農藥、微生物、重金屬等安全性相關的檢查來確保原料藥的品質。值得關注的是，近十年來，津村制藥公司在定量、定性的質量分析技術上持續改進，在多指標或整體質量評價方法，尤其是有效成分的化學對照品制備方面持續申請了多項專利。這些用于漢方藥質控的化學對照品與中藥質量標志物（Q-marker）[114]的部分內涵相似，為我國中藥材和中成藥質量的研究和中醫藥行業標準化的持續改進提供了借鑒。

4.2 研發以個性化需求為導向的新產品

對漢方藥企業來說，處方藥的的增長空間甚小是面臨的行業困境，有研究預測OTC 用藥和保健品有望成為下一個增長空間[15]。Kracie 制藥公司主要致力于通過漢方藥來改善患者體質，近年來申請了一些適應癥更廣、使用方便性增加的漢方藥制劑和組合物，以及客觀評價漢方藥功效的方法。同時消費者也期待著OTC 漢方藥盡可能地補充人們的日常生活。對于一個致力于預防和治療疾病的行業來說，Kracie 制藥公司所踐行的以人為中心的漢方制劑設計理念具有一定前瞻性，即以漢方醫學為基礎，開發更多不同適應癥的漢方制劑，為患者提供不同的治療選擇和體驗。Kracie制藥公司的創新思路提示我國中藥和保健食品企業在新產品設計和開發中，應以消費者個性化需求為核心，深化中醫“治未病”理念，注重對機體的預防調節和治療功能，精準滿足人體機能所需，不斷提升產品的核心競爭力。

4.3 開發優勢領域新產品

日本OTC藥物以適應癥分類進行申報，包括15個適應癥范圍，可根據組方規則進行自由組方[115]。Kracie制藥公司的OTC業務主要圍繞一般用醫藥品中的第二類醫藥品。日本保健功能食品包括特定保健用食品、功能性標示食品以及營養素功能食品三個類別[116]。在收集到的有關制劑和組合物的專利中，部分無法與實際上市的產品對應，故在綜述中沒有與上述OTC 或保健食品分類進行一一對應。在當今的老齡化社會，癌癥、精神性疾病、心腦血管疾病、代謝綜合征、自身免疫性疾病明顯增多，而化學藥在治療這些疾病方面存在一定局限性。從Kracie制藥公司近年來申請的專利來看，其利用漢方藥在一些慢性病方面的療效較好，針對老齡患者的優勢越來越突顯，開發了多個新型組合物及產品。我國中藥企業應積極開發中醫優勢治療領域的中藥新產品，與化學藥品協調發展，積極擴大臨床應用和市場容量。

4.4 持續研發投入和加強專利布局

日本漢方藥企業能夠圍繞基礎性專利，搶先申請各有特色的實用新型專利等外圍專利，比如：津村制藥公司一年內改進并申請了第二個合成花椒麻素的的中間體制備方法相關的技術專利；Kracie 制藥公司僅芳香化酶抑制劑共申請了8 項相關專利，其不斷更新外圍小專利，從而構筑其嚴密的專利網，防止競爭者攻破自己的專利。日本漢方藥企業每年投入大量資金用于漢方藥產品的研究開發。據統計，在日本漢方科技體系中，企業的科技人員占科技人員總數的60%，企業投入的研發費用占日本漢方藥研發投入的80%[117]。國內中藥企業應注重中藥基礎研究的投入，提高開展中藥產品的研發能力，升級為技術先進的、擁有獨立知識產權體系的制藥企業，建立中藥民族品牌。同時，我們應從日本漢方專利布局中總結經驗，積極申請專利進行法律保護，為更好地保護中藥企業研制者、經營者、使用者的利益，開展并形成中藥相關的專利戰略布局，為中藥企業走向國際市場奠定基礎。

5 總結和展望

處方藥、OTC 用藥和保健品較為全面的反映了日本漢方產業的產品概貌。津村制藥公司以處方藥業務為主，為保證漢方藥質量，在提高制劑質量方面開展持續性工作，利用生物測定等先進技術對漢方藥產品進行整體質量評價，也為使漢方藥療效更加客觀化而做努力。Kracie制藥公司以OTC藥物和保健食品業務為主，漢方藥的專利重點為開發適應癥更廣、使用方便性增加的漢方藥制劑及組合物。對日本漢方藥企業近十年申請的專利內容進行總結，提示未來對中藥新產品開發和已上市成藥的質量改進應從消費者需求出發，注重中藥資源的可持續利用，優化中藥質量控制技術，提高中藥質量標準內涵，把提高品質和消費者認可度作為中藥研發制造的主攻方向，使與國際市場接軌，更好地打開國際市場大門。