哺乳動物AQPs亞型、分布、功能及中醫藥調節AQPs防治臨床疾病的研究進展＊

張欣欣，劉紅寧＊＊，林色奇＊＊，龔志敏，呂 琦，夏阿信，劉 璐

（1. 江西中醫藥大學中醫基礎理論分化發展研究中心 南昌 330004；2. 江西省中醫病因生物學重點實驗室 南昌 330004）

水通道蛋白（aquaporin，AQP）廣泛表達于哺乳動物、植物、微生物中，是一組介導水、甘油、尿素等中性小分子快速轉運的膜孔蛋白[1]。至今為止，哺乳動物中已發現13 種亞型的AQPs 分別是AQP 0-12[2]。機體各系統如消化系統、呼吸系統、神經系統等分布著多種亞型的AQPs。AQPs 是通過對水分子進行跨膜轉運，來實現調控全身水液代謝的作用，其表達異常會引起水液代謝紊亂導致多種臨床疾病的發生。近年來研究發現，傳統中醫藥在水液代謝失常類疾病中療效顯著，調節AQPs 的表達是中醫藥治療該類臨床疾病的主要機制。AQPs 與中醫水液代謝關系的明確不僅為中醫藥治療臨床疾病提供新的靶點，還為中醫藥走向現代化提供更有利的平臺。

1 AQPs 的亞型、分布及功能

AQPs 作為膜蛋白，最主要的功能是介導細胞內外水的跨膜運輸維持細胞內外環境滲透壓的相對穩態，在調控水液吸收分泌中扮演著重要角色[3]。以哺乳動物為研究對象發現，不同亞型的水通道蛋白在機體各系統中均有表達。雖然13種AQPs在有關水的通透上表現出高度相似性，但表達部位有差異其功能也會出現差異，即組織器官與功能間存在一種對應關系?，F將整個機體按照呼吸系統、泌尿系統、消化系統等進行劃分，以中國知網、萬方，維普等文獻檢索數據庫為基礎，對近十年有關AQP 表達的相關文獻進行閱讀，總結不同系統組織中AQPs 的分布及功能（表1）。

表1 各組織中AQPs的分布及其功能[4-29]

續表

2 中醫藥調節AQPs 表達防治臨床疾病的研究進展

中醫藥具備完善的理論體系，獨特的診療方案在防病治病中有著不可替代的作用。隨著中醫藥與水通道關系的明確，發現中藥單品及中醫成方預防及治療臨床疾病的機制大多與調控水通道蛋白的表達有關[30]。機體各系統中AQPs分布廣泛，其表達一旦出現異常，就會引發水液代謝紊亂導致臟腑功能病變，迫使一系列臨床疾病發生。將中醫理論與AQPs 這一靶點結合是現代中醫藥學者從生物分子層面對病因病機的闡釋，這不僅為中醫藥治療臨床疾病提供了新思路，擴展中醫藥防治疾病的范圍，同時也加快了中藥現代化的步伐。

2.1 中醫藥調節AQPs防治呼吸系統疾病

肺和呼吸道是呼吸系統的組成部分，肺和呼吸道中的AQPs 與體液轉運、氣道濕化、新生期肺泡內液體的清除有密切關系，在肺水腫、急性肺損傷（acute lung injury，ALI）、慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）等多種呼吸系統疾病中扮演著重要角色。目前在呼吸系統中被發現的AQPs 有AQP1、3、4、5、8、9，其中AQP1、4、5 的表達最多，在肺臟中起主導作用。傳統中醫認為肺主行水，能通調水道，為“水上之源”，通過肺氣宣發肅降可以推動全身津液的輸布排泄，一旦肺失宣肅，津液不能正常輸布，則聚集成水，痰濕壅滯導致氣促胸悶、痰飲、水腫等肺之病變[31]。

中醫認為氣虛是ALI 發病的根本病機，血瘀是疾病發展的必然結果，所以治療ALI 時多采用益氣活血的方藥。王文明發現益氣活血中藥黃芪、丹參防治ALI的作用機制是多途徑、多環節的，其中一個重要途徑是通過促進肺AQP1、AQP5 表達，來達到保護肺組織正常水液代謝功能[32]。岳勝等[33]選用肺泡內灌注脂多糖（LPS）造大鼠ALI模型，發現ALI時AQP1及AQP5的表達減少，提示ALI 時AQP1 和AQP5 的下降表達可能與其液體轉運的異常有關。廉富等[34]主要以AQP1為靶點從新的角度探討通腑瀉肺方對ALI/ARDS 大鼠肺水腫干預的作用機制，發現通腑瀉肺方能增強AQP1和a-ENaC 表達而促進其肺部水液代謝，加強對肺水腫的吸收，發揮其改善肺水腫的作用，為臨床治療提供了新思路。

現代醫學所述COPD 的重要病理特征是氣道黏液高分泌，而AQPs 是粘液蛋白的重要組成部分之一，因此在COPD 發病過程中AQPs 常呈顯著性變化。COPD 的主要臨床表現為慢性咳痰，在中醫看來，肺為清虛之臟，痰阻則肺失宣降，通調水道功能障礙，因為現代醫學所謂的水代謝與中醫的“肺主行水”有一定的關聯性，因此AQPs 成為中藥干預治療COPD 臨床療效的重要指標參考。近年來研究發現蘇子降氣湯、益肺健脾方、金水六金煎等中藥方在治療COPD 時，是通過提高肺組織中AQP3、5 蛋白，減少MUC5AC 蛋白的表達，達到緩解大鼠氣道黏液的粘稠度，使大鼠更易排痰，減輕氣道阻塞[35-37]。因此可以看出中醫藥調節肺部AQPs 的表達是改善肺水腫等呼吸系統疾病的一個重要機制[38]。

2.2 中醫藥調節AQPs防治泌尿系統疾病

腎臟是泌尿系統最主要的器官，同時也是機體內液體轉運最活躍的器官，具有過濾尿液及重吸收的作用。AQP1、2、3、4、5、6、7、8、11 在腎臟中的表達十分豐富，在尿液濃縮中起到重要作用，對進一步探討中醫“腎主水”機制也有一定的促進作用。當AQPs 發生原發性或繼發性異常時會導致慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）、腎 病 綜 合 征（nephrotic syndrome，NS）、腎性水腫、高血壓腎病（hypertensive nephropathy，HN）等泌尿系統疾病[39]。中醫認為，腎主水液，腎氣的蒸化作用可推動體內津液的輸布和排泄。尿液的生成和排泄，有賴于腎陽推動，腎氣蒸化與固攝。一旦腎氣不固，蒸化水液功能衰退，則致封藏失職、膀胱失約、開闔不利，水液內停而為水。

中醫將CKD 歸為腎勞、水腫的范疇，認為其是由水濕停滯，濁毒內蘊，瘀血阻滯造成的。而中藥大黃具有化氣行水，蕩滌濁毒，活血化瘀的功效，能有效治療CKD?，F代藥理研究證實，大黃抑制CKD 發展的作用機制有三點：一是下調腎臟AQP2、AQP4 表達，減少腎小管中尿毒素重吸收；二是下調腸道黏膜上皮AQP2、AQP3、AQP4、AQP8 的表達，促使尿毒素排泄；三是調節AQP2、AQP8，促進游離菌群排泄，減少細菌移位及有毒物質的產生[40]。

現代醫學認為NS 發病機制是原發性的水鈉潴留，而AQPs 表達異常是水鈉潴留的機制之一。中醫著作《黃帝內經》中對NS 病機進行了明確闡述：水液代謝其本在腎，其末在肺，其制在脾，其道在三焦……相失者，水液代謝障礙，以致水液停聚，留于肌膚，形成水腫。中醫水液代謝與AQPs 有著密不可分的關系，因此AQPs 可作為臨床治療NS 的一個重要靶點。NS 的發生發展常伴隨著AQP2 表達異常的出現。徐文峰等[41]通過探討豬苓湯對NS 性水腫大鼠的機制影響發現，具利水滲濕功效的豬苓湯是通過下調AQP2 mRNA和蛋白表達而實現利尿作用達到改善NS狀態。同樣，方慶[42]研究發現當歸芍藥散能控制NS大鼠血液及尿液生化指標，改善腎病綜合征大鼠病理狀態的機制也與AQP2表達降低有關。

HN 是高血壓病并發癥之一，但應用抗高血壓藥治療效果并不理想，因此采用中醫藥治療HN 的研究將為此病提供新的治療策略。中醫認為HN 的病機為腎絡血瘀，治療時應多采用具有活血利水作用的方藥如下瘀血湯。張承承等[43-44]通過觀察下瘀血湯對NS患者夜尿增多的療效發現，該方能有效延緩患者慢性腎功能不全，降低腎臟損害和夜尿增多的癥狀。根據前期臨床觀結果張承承等人推測下瘀血湯的腎保護作用可能與調控水液代謝有關。AQP2 的表達與水代謝和高血壓發病都密切相關，在此基礎上張承承等以AQP2 為主要靶點進行動物實驗發現，下瘀血湯是通過下調自發性高血壓大鼠（spontaneously hypertensive rat，SHR）AQP2 的表達，發揮其活血利水，對腎的保護作用。

2.3 中醫藥調節AQPs防治消化系統疾病

消化系統是除泌尿系統外體液轉運最多的系統，每天轉運量可達10 L，因此AQPs 在消化系統的分泌吸收過程中扮演者不可或缺的角色。便秘是消化系統異常引起的最常見的疾病，通過調節AQPs 表達來治療便秘已成為臨床上常用的方法之一。中醫所述的便秘病機中有兩種與津液代謝異常有關一是肺陰不足，腸燥津虧，腸道失潤所致便秘；二是肺熱壅盛，下移大腸，耗氣傷津所致便秘[45]。中醫認為，肺與大腸相表里，在疾病的治療上常遵循相互為用的理論。AQPs 的調節正是從現代醫學角度闡明肺和大腸相表里的醫學機制。中醫所述的“脾胃肝膽”，從其生理功能和臨床表現來說，近似現代醫學中的消化系統，對有些消化系統疾如重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP），中醫治療常優于西醫治療效果。

慢傳輸型便秘（slow transit constipation，STC）常表現為排便次數減少、排便困難和便意消失[46]，近年來此類消化系統疾病呈高發趨勢，因此探討STC 的治療機制對指導臨床治療的意義重大。張麗婭等[47]通過總結AQPs 對STC 的影響機制發現，STC 產生的主要原因是腸道動力和水分代謝異常，而定位于結腸上的AQP1、3、4、7、8、11 與腸道水液的吸收和分泌有密切關系。程靜等[48]通過觀察增液承氣湯對復合因素津虧腸燥大鼠模型的干預情況發現，通過提高肺組織AQP1 及腸組織AQP3 含量可改善便秘，提示肺與大腸生理和病理相關，津液虧虛是導致病變由腸及肺的常見因素。養陰潤腸方可增加便秘小鼠糞便的含水量，機制為降低結腸AQP3 表達，使腸道內水分吸收減少；增加表達，促進杯狀細胞腸液分泌增加，從而達到促進排便的效果[49]。

SAP 早期致死病例中有75%存在肺水腫和肺瘀血，一部分會發展成ARDS。所以有效防止肺損傷是降低SAP 早期死亡率的重要措施。劉曉東等[50]以AQP1 為主要通路，利用清胰湯對SAP 大鼠進行干預，發現清胰湯可上調AQP1 蛋白和mRNA 水平，證實AQP1 與SAP 關系密切。SAP 急性反應期的器官功能衰竭病理基礎是腸黏膜通透性增高，毛細血管滲漏而引起體液丟失。而AQP3 存在于消化系統上皮細胞，在病理情況下，其表達異常會導致腸黏膜通透性增加。陳峰等[51]發現，大黃中的活性物質大黃素對SAP大鼠器官功能有保護作用，機制與下調AQP3表達、降低腸黏膜通透性有關。

2.4 中醫藥調節AQPs防治神經系統疾病

神經系統包括腦和脊髓，AQPs 在維持腦和脊髓內環境穩態，腦脊液吸收、分泌、循環中發揮巨大作用。目前在神經系統中發現的AQPs 有AQP1、3、4、5、7、8、9、11，其表達出現異常會產生腦缺血再灌注損傷（cerebral ischemia-reperfusion injury，CIRI）、腦水腫、腦出血、腦腫瘤等神經系統疾病[52]。有中醫學者基于三焦理論，將腦命名為頂焦，并分為神系與髓系，突出腦神經系統和腦髓系統的獨立性，強調腦調控全身臟腑的功能[53]。中醫有關“腎腦相濟”的理論依據源于腎主水液藏精，精化髓，腦為髓海，在正常生理狀態下水液灌注腦髓，起濡養、營養腦髓的作用，但水液代謝異常后會引起腦中痰、濕等病理產物積聚而上擾神竅，引發腦病[54]。

AQP4 是一種分布于腦內星形膠質和室管膜細胞上的蛋白分子，對腦缺血后腦組織水腫的產生起著至關重要的作用[55]。由CIRI 引發的腦病屬中醫“中風”范疇，中醫藥能通過多層次、多靶點、多環節在CIRI引起的腦水腫治療及AQP4 表達調控中發揮優勢作用，因而成為CIRI 引起的腦病及其機制研究領域的熱點[56]。近年來隨著分子生物學檢測技術的飛速發展，針對該方面研究的單味中藥、中藥提取物、中藥復方等開展日益增多。劉紹晨等[57]發現，補陽還五湯能減輕CIRI誘發的腦水腫，減少AQP4的表達，抑制腦水腫程度，消除腦損傷，保護正常腦組織并促進神經組織的重建。安宮牛黃丸有清熱解毒、鎮驚開竅之效，多用于中風昏迷急癥。有研究表明，其能明顯改善急性CIRI 大鼠神經功能評分、降低腦組織水腫程度，對腦達到保護作用，該機制與降低AQP4 的表達有關[58]。

2.5 中醫藥調節AQPs防治生殖系統疾病

根據性別之分將生殖系統劃分成女性（雌性）生殖系統和男性（雄性）生殖系統。AQPs 廣泛表達于子宮、卵巢、附睪、精子等生殖器官中，能促進卵泡和精子成熟，參與子宮、卵巢內液體的吸收分泌等正常生理活動，除此之外，其在復發性流產（recurrent spontaneous abortion，RSA）、早發性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）、子宮出血等女性病理疾病中也發揮著重大作用[59]。而中醫藥在女性生殖系統疾病中應用較多，并在歷代醫家的理論薈萃與臨床經驗總結之上，逐漸形成了完備的診斷與治療思路。

有研究從“腎主水”與母胎界面液體轉運的角度探討壽胎丸安胎的作用靶點，發現壽胎丸是通過上調RSA-SD 大鼠子宮蛻膜AQP1、AQP6；下調AQP10 的表達實現維持母胎界面水液代謝平衡，清除宮內淤血，降低RSA 大鼠流產率的作用[60-62]。AQPs 在卵泡發育、成熟和閉鎖過程中扮演重要角色，以其作為靶點，可以調節卵泡的發育及閉鎖，從而阻止POI疾病的進程。李梅芳[63]用去氧乙烯基環己烯（4-vinylcyclonhexene diepoxide,VCD）構造大鼠的POI疾病模型，探討護陽養坤方改善POI 卵巢功能的作用機制，發現護陽養坤方降低了VCD 導致的AQPs過度表達，通過減少AQPs表達，調節細胞凋亡通路，減緩了卵泡的閉鎖，使得更多卵泡能夠發育成熟。

2.6 中醫藥調節AQPs防治其他疾病

AQP3 與皮膚的濕潤度、彈性、屏障、固有免疫和獲得性免疫等息息相關，在皮膚水合、維護皮膚屏障、創傷愈合、角質形成細胞分化增殖方面都發揮著重要作用。中醫認為皮膚衰老具有肺腎陰虛，津液不足，皮膚失養的病機特點，歸屬于面衰、皮皺、皮毛枯的范疇。依據中醫理論指導，從分子機制及作用靶點探尋中藥防治皮膚衰老的作用，對促進中醫藥防治皮膚衰老的研究具有重要意義。地芝丸是一個滋養肺腎之陰的方藥，可提高小鼠皮膚組織中AQP3的表達，從而增加表皮的水轉運能力，促進表皮細胞的代謝[64]。增液承氣湯可有效改善證候模型小鼠的皮膚老化與皮膚組織改變，其作用機制與上調皮膚AQP3的表達，恢復肺行水布津之能，達到濡養潤澤皮膚，延緩皮膚衰老的作用[65]。

AQPs 在感覺器官如眼、鼻、耳等中也大量分布，對維持眼內壓、鼻纖毛周圍的水分、耳內環境的水穩定都有重要意義。利用中醫藥調控AQPs 治療感覺器官疾病可得到顯著療效。陸駿麒等[66]發現，中藥離子導入可有效減輕眼眶骨折患者術后眼周軟組織腫脹、疼痛癥狀，降低血清AQP4 表達，提高臨床療效。彭林峰等[67]在研究補氣通竅方改善變應性鼻炎大鼠鼻黏膜損傷時發現，其機制與調控PKA和NF-κB信號交互進而影響AQP5表達有關。

3 總結與展望

現代研究發現部分臨床疾病的產生會伴隨著水通道蛋白表達異常的出現。隨著對AQPs 認識的深入，將中醫藥和AQPs 靶點結合，可以進一步解釋中醫藥的干預機制，提高臨床疾病防治的可行性及有效性。中醫藥現代化的迅速發展，使得利用中醫藥調節AQPs 治療臨床疾病成為當今普遍的方式之一。用現代醫學解釋傳統中醫的病因病機，這不僅為臨床疾病的治療提供更多新靶點、新思路，還拓展了中醫藥防治疾病的范圍。但目前的研究中仍存在很多不足之處：①中藥種類繁多、成分復雜、配伍多樣，很難弄清具體是某味中藥的某個成分起到調節AQPs 的作用，應進行更深一步的研究；②AQPs 隨年齡增加呈現下降趨勢的結論已有文獻支撐，說明衰老人群體內AQPs 含量普遍較少，那么這一結論是否可以用來解釋中醫“陰虛致衰”的理論，尚未見詳細報道；③AQPs亞型多，分布廣，目前研究多從某個亞型或某個系統去探討其防治疾病的作用，未能很好的體現中醫的“整體觀念”；④水-甘油通道不僅能轉運水，還能轉運甘油、尿素等小分子，因此挖掘能調節水-甘油通道的中醫藥可為臨床上高脂、肥胖等脂代謝紊亂疾病的治療提供新的方法；⑤AQPs 在男性生殖系統中廣泛表達，但未見中醫藥調控AQPs 治療該類疾病的報道解決上述存在的問題了解具體機制能更好的用現代醫學解釋中醫藥治病思想，這將為臨床疾病治療提供更多新方法。