他克莫司致藥物不良反應(yīng)發(fā)生影響因素分析及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型構(gòu)建

孫玉紅， 汪曉娟， 戎成婷， 羅晶晶， 吳新安

1.阜陽(yáng)市人民醫(yī)院 藥劑科，安徽 阜陽(yáng) 230000；2.合肥京東方醫(yī)院 藥學(xué)科，安徽 合肥 230011

他克莫司是廣泛應(yīng)用在器官移植術(shù)后的一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，主要通過(guò)與T淋巴細(xì)胞內(nèi)特異性他克莫司結(jié)合蛋白結(jié)合，發(fā)揮抑制T細(xì)胞活化相關(guān)細(xì)胞因子的蛋白表達(dá)及其基因轉(zhuǎn)錄的免疫抑制效應(yīng)，且可選擇性地對(duì)CD4輔助T淋巴細(xì)胞的增殖和活化產(chǎn)生抑制作用，其藥效強(qiáng)度高于環(huán)孢素A 50～100倍[1-4]。但他克莫司治療窗狹窄，且受藥物代謝動(dòng)力學(xué)和效應(yīng)動(dòng)力學(xué)影響，個(gè)體差異較大，藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)較多[5-8]。因此，早期有效預(yù)測(cè)他克莫司相關(guān)ADR發(fā)生的影響因素，從而進(jìn)行有效預(yù)防和治療，對(duì)提高患者移植物的長(zhǎng)期存活率和生存質(zhì)量尤為重要。列線圖是一種可視化平面模型，是經(jīng)過(guò)數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)轉(zhuǎn)換成的更為直觀的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)工具，在預(yù)測(cè)臨床結(jié)局事件中廣泛應(yīng)用[9]。本研究通過(guò)分析他克莫司致ADR發(fā)生的影響因素，并構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型，旨在為提高服用他克莫司后發(fā)生相關(guān)ADR的救治和預(yù)防效率提供個(gè)體化方案。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析阜陽(yáng)市人民醫(yī)院自2017年1月至2021年6月收治的移植術(shù)后服用他克莫司的288例患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后服用他克莫司；年齡>18歲；ADR發(fā)生與他克莫司的相關(guān)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“可能”或“很可能”；簽訂知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：未嚴(yán)格根據(jù)設(shè)計(jì)方案用藥，或因各種原因停用他克莫司；服用過(guò)明確可影響他克莫司血藥濃度的藥物；給藥前2周內(nèi)服用抑制劑或細(xì)胞色素P4503a4誘導(dǎo)劑；依從性差或不接受隨訪；合并其他臟器嚴(yán)重功能不全或其他惡性腫瘤疾病；臨床資料不全。患者均隨訪12個(gè)月，以發(fā)生ADR為隨訪結(jié)局，以是否發(fā)生ADR將患者分為ADR組和非ADR組。本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 根據(jù)醫(yī)院系統(tǒng)信息和隨訪信息收集資料，其中包含：性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、用藥時(shí)間、血藥濃度、給藥途徑、聯(lián)合用藥、是否有過(guò)敏史、空腹血糖、血壓、血脂、總膽紅素、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白蛋白、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、血尿素氮。

1.3 測(cè)定他克莫司血藥濃度 采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析技術(shù)，應(yīng)用全自動(dòng)免疫分析儀(美國(guó)Abbott)檢測(cè)全血他克莫司谷濃度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料以例(百分率)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析篩選影響因素。采用R(R 3.5.3)軟件包和rms程序包制作列線圖。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 他克莫司致ADR發(fā)生情況 288例患者中，58例(20.14%)發(fā)生ADR(ADR組)，230例(79.86%)未發(fā)生ADR(非ADR組)。

2.2 兩組患者一般資料比較 兩組患者在性別、年齡、血藥濃度、給藥途徑、聯(lián)合用藥、過(guò)敏史、空腹血糖水平、總膽紅素水平及血肌酐水平方面比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較/例(百分率/%)

2.3 他克莫司致ADR發(fā)生影響因素Logistic回歸分析 男性、年齡>60歲、血藥濃度>15 ng/ml、聯(lián)合用藥>3種、有過(guò)敏史、空腹血糖>7 mmol/L、總膽紅素>20 μmol/L、血肌酐>133 μmol/L是他克莫司致ADR發(fā)生的影響因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 他克莫司致ADR發(fā)生影響因素Logistic回歸分析

2.4 預(yù)測(cè)他克莫司致ADR發(fā)生列線圖模型建立和擬合優(yōu)度檢驗(yàn) 基于8項(xiàng)影響因素建立的列線圖模型見(jiàn)圖1。性別、年齡、血藥濃度、聯(lián)合用藥、過(guò)敏史、空腹血糖、總膽紅素、血肌酐評(píng)分線評(píng)分依次為100、70、75、78、90、80、72、88分，總分653分。C-index為0.851(95%可信區(qū)間0.825～0.877)，校正曲線趨近于理想曲線。見(jiàn)圖2。內(nèi)部驗(yàn)證模型的受試者工作特征曲線下面積為0.824(95%可信區(qū)間0.796～0.852)。見(jiàn)圖3。決策曲線顯示閾值概率在3%～62%范圍內(nèi)時(shí)模型凈獲益值較高。見(jiàn)圖4。

3 討論

他克莫司作為一種強(qiáng)效的免疫抑制藥物，與環(huán)孢素相比，不僅具有更低的ADR風(fēng)險(xiǎn)，還發(fā)揮著促進(jìn)肝細(xì)胞再生和營(yíng)養(yǎng)吸收的作用，已逐漸替代環(huán)孢素成為移植術(shù)后應(yīng)用的一線用藥[10]。他克莫司與嗎替麥考酚酯、糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合用藥已成為抗排異治療的經(jīng)典方案之一。盡管他克莫司相關(guān)ADR少于環(huán)孢素，但在臨床應(yīng)用中仍會(huì)出現(xiàn)一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)，對(duì)于不耐受者，ADR是造成他克莫司減量甚至停藥的主要原因[11]。他克莫司相關(guān)ADR可在器官移植術(shù)后各個(gè)階段發(fā)生，一般3個(gè)月內(nèi)為高發(fā)期，以肝腎功能異常、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及血壓、血糖升高為主，且受個(gè)體差異影響較大，術(shù)后早期聯(lián)合抗感染、抑制胃酸、大劑量糖皮質(zhì)激素等藥物治療對(duì)他克莫司的代謝和藥效影響也較大[12]。因此，術(shù)后早期應(yīng)加強(qiáng)血藥濃度和生化指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，及時(shí)調(diào)整用藥。歐陽(yáng)萌等[13]研究表明，280例腎移植患者中，術(shù)后他克莫司所致不良反應(yīng)發(fā)生率為39.65%。本研究結(jié)果顯示，288例服用他克莫司致ADR發(fā)生率為20.14%，與上述研究存在差異，可能與樣本量選取、病情狀況等不同有關(guān)。

本研究中，男性、年齡>60歲、血藥濃度>15 ng/ml、聯(lián)合用藥>3種、有過(guò)敏史、空腹血糖>7 mmol/L、總膽紅素>20 μmol/L、血肌酐>133 μmol/L是他克莫司致ADR發(fā)生的影響因素(P<0.05)。周金生等[14]研究證實(shí)，各個(gè)年齡段男性患者術(shù)后他克莫司全血濃度均高于女性，在同等狀況下，血藥濃度水平較高意味著ADR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。有研究表明，他克莫司代謝主要是由肝酶CYP3A4/5酶完成，而男性肝CYP3A4酶的活性低于女性[15]。歐陽(yáng)萌等[13]研究表明，年齡是他克莫司ADR發(fā)生的影響因素。由于老年人生理功能逐步減退，藥物動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，減慢了藥物生物轉(zhuǎn)化，易發(fā)生蓄積反應(yīng)，導(dǎo)致常規(guī)劑量也會(huì)呈現(xiàn)出超量反應(yīng)。夏東亞等[16]文獻(xiàn)報(bào)道，在移植物不發(fā)生排斥的情況下，他克莫司血藥濃度在1個(gè)月后維持在6～12 μg/L效果最佳。因此，在治療期間應(yīng)用他克莫司需定期監(jiān)測(cè)其全血谷濃度，制定較為適宜的治療窗濃度范圍。杜瑜等[17]研究報(bào)道，合并用藥是移植術(shù)后應(yīng)用他克莫司致ADR發(fā)生的危險(xiǎn)因素，可能是聯(lián)合用藥存在藥物配伍禁忌和作用機(jī)制相同的藥物劑量疊加等問(wèn)題。孫凌燕[18]文獻(xiàn)報(bào)道，有過(guò)敏史是抗菌藥物相關(guān)ADR發(fā)生的危險(xiǎn)因素。本研究證實(shí)，有過(guò)敏史患者的他克莫司致ADR發(fā)生率是無(wú)過(guò)敏史患者的3.492倍。繆潔等[19]研究表明，他克莫司血藥濃度對(duì)血糖水平影響顯著，是誘發(fā)高血糖的重要原因之一。他克莫司可誘導(dǎo)胰島素抵抗或抑制胰島素分泌，從而影響胰島素對(duì)血糖的調(diào)節(jié)能力，引起血糖升高[20]。王蘭君等[21]報(bào)道，總膽紅素水平、血肌酐水平與他克莫司血藥濃度呈正相關(guān)。總膽紅素是血紅蛋白通過(guò)血紅素加氧酶的降解所產(chǎn)生的代謝終產(chǎn)物，若肝功能受損，膽紅素代謝會(huì)產(chǎn)生障礙，提高血清總膽紅素水平，因此，總膽紅素水平可在一定程度上反映肝功能損傷程度。血肌酐是肌肉代謝入血所形成的產(chǎn)物，一般情況下由腎小球?yàn)V過(guò)，隨尿液排出，若腎小球功能受損，血肌酐水平上升。他克莫司血藥濃度對(duì)總膽紅素和血肌酐水平具有顯著影響，會(huì)增加腎功能損傷風(fēng)險(xiǎn)。

列線圖模型無(wú)需傳統(tǒng)數(shù)學(xué)模型的復(fù)雜運(yùn)算，僅通過(guò)作輔助線和簡(jiǎn)單的求和計(jì)算即可快速得到他克莫司致ADR發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分[22]。醫(yī)務(wù)人員可以通過(guò)各變量得分情況預(yù)測(cè)他克莫司致ADR發(fā)生概率，及時(shí)識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)移植術(shù)后患者。本研究列線圖模型顯示，性別、年齡、血藥濃度、聯(lián)合用藥、過(guò)敏史、空腹血糖、總膽紅素、血肌酐評(píng)分線評(píng)分依次為100、70、75、78、90、80、72、88分，總分653分。為了防止列線圖模型過(guò)度擬合，保障其預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，本研究采用多方面驗(yàn)證，結(jié)果顯示：C-index為0.851，校正曲線與理想曲線走勢(shì)基本一致；受試者工作特征曲線下面積為0.824；決策曲線顯示閾值概率在3%～62%范圍內(nèi)時(shí)模型凈獲益值較高。以上均證實(shí)本模型預(yù)測(cè)效能良好。

綜上所述，男性、年齡>60歲、血藥濃度>15 ng/ml、聯(lián)合用藥>3種、有過(guò)敏史、空腹血糖>7 mmol/L、總膽紅素>20 μmol/L、血肌酐>133 μmol/L是他克莫司致ADR發(fā)生的影響因素，本研究構(gòu)建的列線圖模型可準(zhǔn)確評(píng)估和量化他克莫司致ADR發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。