胸腺瘤肺轉移2例臨床病理觀察

郭煜，王子瑤，龍倩，肖海

(1.贛南醫學院研究生學院，江西贛州 341000；2.贛南醫學院第一附屬醫院病理科，江西贛州 341000)

胸腺瘤(thymoma)作為前縱隔好發腫瘤，發病率約為0.13/10萬，在臨床中較為少見，近年來呈遞增趨勢。胸腺瘤患者雖然有重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)、咳嗽、胸痛等癥狀，但是大多數患者通過體檢意外發現。2021年WHO延續了以往根據上皮細胞及淋巴細胞形態將B型胸腺瘤分為B1、B2、B3型3個亞型，轉移的風險依次遞增。淋巴結為胸腺瘤最常見的轉移部位，其次是骨、肺和腦等。本文通過報道2例胸腺瘤肺轉移并結合文獻復習，回顧性分析轉移性胸腺瘤的組織學和影像學特征，以幫助臨床提高對此類少見疾病的系統性認識。

1 資料與方法

收集贛南醫學院第一附屬醫院2020年3月至2020年5月行手術或支氣管鏡切除并經病理確診的胸腺瘤患者2例。病例1：男性，67歲，2013年在我院全麻非體外循環心臟不停跳下行冠狀動脈旁路移植、縱隔腫瘤切除術。2018年于門診復查胸部CT時發現右肺中上葉縱隔旁結節，未作處理。1個月前因咳嗽、胸悶伴氣緊就診，行支氣管鏡活檢術，術后病理提示：鱗狀細胞癌。病例2：男性，60歲，2011年于外院行縱隔腫瘤切除術，現因反復咳嗽4月余，胸悶、氣緊半月余入院。胸部CT示：右肺門見不規則軟組織腫塊影，邊界不清，大小約66 mm×51 mm，增強掃描不均勻強化，縱隔及肺門見多發腫大淋巴結。

術后標本采用4%中性甲醛緩沖溶液固定后，進行取材、石蠟包埋、HE染色，顯微鏡下觀察。免疫組化采用EnVision法染色，所用抗體CK、CK5/6、CK7、CK19、CD1a、CD5、CD20、CD117、TTF-1、TdT、P40、Ki-67、NapsinA和EnVision法試劑盒均購自福州邁新生物技術開發有限公司，2例病例腫物切片均由病理科高年資醫生復檢確診。

2 結 果

病例1送檢物為灰褐色肺組織1塊，大小9 cm×7.5 cm×4.5 cm，肺組織縫釘切緣長7.5 cm，支氣管切緣直徑1.2 cm，距支氣管切緣2 cm處見一大小7.5 cm×4.5 cm×2.5 cm的腫物，腫物切面灰白色，質韌，見包膜，界清，緊鄰胸膜。病例2送檢物為灰褐色組織1塊，大小1 cm×1 cm×0.5 cm，切面呈灰白灰褐色，質中。

病例1腫瘤被纖維組織分隔呈不規則小葉狀，小葉內可見片狀、巢團狀腫瘤性上皮細胞以及少量、散在的淋巴細胞(圖1A)，腫瘤組織中可見血管周圍間隙，少數血管周圍腫瘤性上皮細胞呈柵欄樣排列(圖1B)。腫瘤性上皮細胞為多角形，胞漿淡粉染，邊界不清，核卵圓形或稍不規則，可有輕到中度異型，核分裂象可見(圖1C)。病例2腫瘤組織類似正常胸腺皮質，被膠原纖維分隔呈特征性分葉狀結構，小葉內含有大量未成熟的T淋巴細胞以及單個、散在的腫瘤性上皮細胞，可見特征性的髓樣分化灶(圖1D)。腫瘤性上皮細胞邊界不清，胞質淡粉染，核卵圓形，核膜清楚，染色質蒼白，可見小核仁。

A.病例1,腫瘤的分葉狀結構(HE×40);B.病例1,腫瘤細胞圍繞血管柵欄樣排列(HE×200);C.病例1,輕度異型的腫瘤性上皮細胞(HE×200);D.病例2,B1型胸腺瘤特征性髓樣分化灶(HE×100);E.病例1,腫瘤組織TdT表達情況(EnVision×200)；F.病例1,Ki-67表達情況(EnVision×200);G.病例2,腫瘤組織TdT表達情況(EnVision×200);H.病例2,Ki-67表達情況(EnVision×200)圖1 病例組織學檢查結果

病例1：CK(上皮細胞+)、CK5/6(上皮細胞+)、CK7(上皮細胞-)、CD5(T淋巴細胞+)、CD20(-)、TdT(-)(圖1E)，P40(+)、TTF-1及 NapsinA均(-)，Ki-67(約60%)(圖1F)。病例2：CK(上皮細胞+)、CK5/6(上皮細胞+)、CK19(上皮細胞+)，CD5及CD1a(T淋巴細胞+)、TdT(部分淋巴細胞+)(圖1G)、CD20(B淋巴細胞+)、Ki-67(約10%)(圖1H)。

病例1：(右肺中上葉)B3型胸腺瘤；病例2：(左主支氣管)B1型胸腺瘤。

2例患者出院后均未行放療或化療等輔助性治療，隨訪至今，疾病無復發。

3 討 論

胸腺瘤是起源于胸腺上皮細胞的腫瘤，占所有前縱隔腫塊的50%，可以發生在任何年齡，但多數為成人發病，兒童罕見。胸腺瘤患者往往因為腫瘤擠壓周圍組織而伴有胸痛、胸悶、咳嗽等非典型臨床癥狀，MG是胸腺瘤患者最常見的副腫瘤綜合征，30%～50%胸腺瘤患者可伴有MG，此類患者年齡較大，男性居多，肌無力危象發生率更高。2021年第5版WHO胸部腫瘤分類中胸腺瘤ICD編碼均為3，提示極少數腫瘤具有侵犯縱隔鄰近器官的能力，具有低度惡性潛能。

本文2例均為胸腺瘤復發患者，CT提示肺內見不規則軟組織腫塊影，邊界不清，病例2在CT下縱隔左偏，病灶位于左肺門，邊界不清，考慮為中央型肺癌。胸腺瘤CT平掃為圓形或橢圓形的高密度影，邊界較為清晰，CT值約為46 HU，增強掃描可在動脈期見明顯不均勻強化，靜脈期不均勻持續強化。通過CT對腫瘤的大小、邊緣、密度、縱隔脂肪、胸膜、心包及縱隔淋巴結的受累情況對判斷腫瘤的臨床分期有一定幫助。雖然胸腺瘤在侵犯不同組織時可出現不同的影像學征象，如：縱隔出現侵犯時，可出現不規則增厚；腫瘤向鄰近肺葉突進時，瘤-肺界面易觀察到毛刺影或片狀影。當胸腺瘤轉移到縱隔外器官時，常因與周邊組織結構交錯，顯影不清導致誤判。由此可見影像學檢查對肺內轉移性胸腺瘤的診斷幫助有限，確診胸腺瘤仍需依靠病理檢查。

3.2 病理學特征

大體上腫瘤呈灰黃色的實性組織，部分區域由纖維結締組織分隔成小葉狀結構，在腫瘤較大時易出現壞死、出血及囊性變。較小的腫瘤能夠把包膜完整的進行切除，腫瘤較大時手術中易被破壞，送檢常為破碎腫瘤組織，難以判斷腫瘤包膜是否完整。

B3型胸腺瘤是上皮細胞為主導的胸腺上皮腫瘤，腫瘤細胞呈不規則的多邊形，形成較大的實性片塊或鱗片狀生長，可見腫瘤小葉被增生的纖維間隔分隔呈葉狀結構，侵襲周圍組織。轉移至肺內的胸腺瘤與縱隔原發的胸腺瘤相比，膠原纖維增生旺盛，纖維間隔增厚，導致分葉狀結構破壞或不甚明顯。在縱隔中的胸腺瘤中能觀察到未成熟的T淋巴細胞圍繞小血管形成的柵欄樣結構在轉移性胸腺瘤中的數量也大量減少，不易觀察到。作為與正常胸腺最為相似的一型，B1型胸腺瘤與正常胸腺的區別主要在于組織結構上的不同。在大量成熟淋巴細胞的背景上，主要由類似胸腺皮質的上皮細胞組成，以分散的卵圓形細胞出現，不形成細胞團，核呈圓形、泡狀，偶見明顯小核仁。當胸腺瘤發生轉移至肺時，結構較縱隔原發性腫瘤細胞間隔增寬，結構更為松散。B1型胸腺瘤特征性的髓樣分化灶在病例2中也難以觀察到。肺內轉移的胸腺瘤與縱隔原發胸腺瘤的鏡下表現并無太大區別，僅能依靠上皮細胞的形態和淋巴細胞的數量提供診斷線索。

首先，B1型胸腺瘤需與正常胸腺相鑒別，兩者組織學形態較為相似，B1型胸腺瘤小葉內含有大量未成熟T淋巴細胞及淡染、蒼白的髓樣分化灶(medullary differentiation)是其與正常胸腺的主要區別。其次，胸腺瘤肺轉移需要與低分化鱗狀細胞癌相鑒別。低分化鱗狀細胞癌可表現為細胞較小，核漿比例增大，胞質較少的特點。癌細胞巢與周圍發育成熟的纖維性間質分界清楚，癌灶中心可見鱗狀細胞分化灶。免疫組化顯示鱗狀細胞癌表達P40、P63和CK5/6，P40作為鱗狀細胞癌最特異指標，通常是彌漫陽性表達。再者，胸腺瘤肺轉移還需要與淋巴母細胞淋巴瘤、大細胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤等多種類型淋巴瘤相鑒別。淋巴母細胞淋巴瘤發病年齡較小，腫瘤細胞中含有大量未成熟T淋巴細胞。Burkitt淋巴瘤好發于兒童，組織學上通常出現滿天星現象，腫瘤無上皮成分，Ki-67接近100%。最后，胸腺瘤需要與生殖細胞腫瘤相鑒別。生殖細胞腫瘤一般多發于男性前縱隔，腫瘤細胞一般大而圓，胞漿透亮，CK通常為陰性，一般能較好與胸腺瘤相鑒別。

胸腺瘤的分期系統繁多，最廣泛被接受的分期系統是由MASAOKA于1984年提出，后來經Koga在1994年對其進行了修改。2例病例Masaoka-Koga分期均為Ⅲ期。腫瘤分期是影響腫瘤預后的重要因素，對于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期，完全切除患者的5年生存率分別為100%、83%、66% 和36%。除分期和組織學因素外，腫瘤切除的完整性對預后也有著重要作用，尤其是對于Ⅲ期及Ⅳ期腫瘤而言。胸腺瘤的手術切除程度是控制復發和生存的顯著預后因子，經完整切除的Ⅰ、Ⅱ期胸腺瘤復發率不到5%，多數Ⅰ期胸腺瘤在完整切除后不接受放療的情況下并不存在復發或轉移。Ⅱ、Ⅲ期胸腺瘤在手術后未接受輔助治療的復發率為28%～40%。通常認為侵襲性的胸腺瘤預后較差，更易復發，雖然在組織學上并無明顯異型性，但是一般也將其認定為具有惡性潛能的腫瘤。侵襲性胸腺瘤在切除后可有20%的患者復發，且5%的病例出現胸腔外轉移。這很好地說明了胸腺瘤的復發及轉移概率與其原始的分期相關。雖然至今為止沒有大宗研究證實胸腺瘤侵襲風險與分型相關，但新版WHO已將胸腺瘤歸類為低度惡性潛能腫瘤，根據腫瘤中未成熟的T淋巴細胞比例增高提示腫瘤的復發及侵襲能力增強，本文中病例2相較于病例1的復發及轉移所歷經時間更長，一定程度印證了胸腺瘤分型與侵襲能力的相關性。胸腺瘤的副腫瘤綜合征對預后也有一定的影響，MOORE等人的研究顯示伴有MG的胸腺瘤大多數被診斷為Ⅰ期和Ⅱ期，具有較好的預后，而伴有低丙種球蛋白血癥和純紅細胞再生障礙貧血(pure red-cell anemia, PRCA)的胸腺瘤大多數與預后較差相關。

本文報道的2例胸腺瘤肺轉移均為復發病例，臨床較為罕見，在病史未知的情況下，輔助檢查易診斷為肺原發惡性腫瘤。早于2015年第五版WHO就已將胸腺瘤的ICD編碼均從1變更為3，提示胸腺瘤轉移雖罕見，但仍具有低度惡性潛能。本文2例病例隨訪時間較長，患者腫瘤存在復發及轉移，較好地展現了疾病的發展和轉歸，實屬罕見。綜上所述，胸腺瘤肺轉移并無典型影像學特征，確診有賴于病理學檢查。