多參數擴散加權成像對乳腺TIC-Ⅱ型病變良、惡性的鑒別價值

我國乳腺癌發病率呈快速上升趨勢，早期診斷對降低患者死亡風險具有重要意義

。目前乳腺病變的主要影像學檢查方法中，MRI具有較高的敏感度和特異度且對致密型乳腺的病變檢出更具優勢。常規MRI平掃結合動態增強成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI)是目前臨床常用的乳腺MRI 掃描序列，除獲取病變形態、信號特征外，還可通過時間-信號強度曲線（time-signal intensity curve, TIC）對病變血流動力學信息進行半定量評估。乳腺癌的TIC以流出型（TIC-Ⅲ型）多見，但仍有約34%的乳腺癌表現為平臺型（TIC-Ⅱ型）

，與部分乳腺良性病變存在重疊，給診斷帶來一定困擾。傳統單指數擴散加權成像（diffusion-weighted imaging, DWI）通過表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient,ADC）定量反映病變組織的水分子擴散運動，其聯合常規MRI 征象對TIC-Ⅱ型乳腺良惡性病變鑒別具有較高的敏感度和特異度

。然而，傳統ADC受水分子真實擴散和微循環灌注的雙重影響，且乳腺惡性病變中的水分子實際擴散不符合高斯分布，對其診斷效能產生一定影響

。文獻報道，基于雙指數模型的體素內不相干運動擴散加權成像（intra-voxel incoherent motion-DWI, IVIM-DWI）和基于非高斯擴散模型的擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging,DKI）能夠提供更全面的病變內擴散信息，從而提高MRI對乳腺良惡性病變的鑒別診斷效能

。目前尚未見DWI、IVIM 及DKI 聯合用于乳腺TIC-Ⅱ型病變鑒別的文獻報道。本研究回顧性分析TIC-Ⅱ型的乳腺病變患者的MR 數據，旨在探討多參數擴散加權成像聯合應用對乳腺TIC-Ⅱ型病變良惡性的鑒別診斷價值，為臨床術前診斷及制訂治療方案提供重要信息。

英語作為世界語，在對外經濟文化交流中依然發揮著重要的作用。另外，根據所調查的企事業單位反饋，32%的用人單位需要日語人才，23%的用人單位需要韓語人才，15%的用人單位需要阿拉伯語人才。此外，俄語，德語，法語人才也是非常稀缺。因此，除了具備一定的英語能力外，外語人才迫切需要掌握其它小語種語言。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019 年10 月至2021 年1 月就診于濟寧醫學院附屬醫院，因發現乳腺占位而行乳腺MRI檢查的患者病例743 例。納入標準：（1）檢查序列包括乳腺MRI 常規平掃、DCE-MRI、DWI、IVIM 及DKI 序列；（2）乳腺病灶TIC 表現為TIC-Ⅱ型；（3）乳腺病灶直徑＞1 cm；（4）最終診斷經穿刺或術后病理證實。排除標準：（1）MR 序列不完整或圖像質量不能滿足本研究需求；（2）MRI 檢查前已行穿刺、手術或放化療。本研究為回顧性研究，經濟寧醫學院附屬醫院倫理委員會批準，所有患者均被免除簽署知情同意書，批準文號：2021C003。

學院成立“三師”型師資隊伍建設領導小組，組長、副組長負責“三師”型師資隊伍建設工作的組織、實施、協調。其他成員負責相關文件、方案、制度的起草、完善以及材料的收集、匯總和考核。每位專職教師負責在所任課班級搞好教學、時政宣講、思政引導工作。學校層面的工作由領導小組安排落實。

1.2 檢查方法

使用GE Discovery 750W 3.0 T超導型MR及8通道乳腺專用線圈。患者取俯臥位，雙乳懸垂于線圈雙孔內。行常規平掃序列（T1WI、T2WI-FS）掃描后，行DWI、IVIM及DKI序列掃描，最后行DCE-MRI掃描。（1）DWI：采用單次激發平面回波技術，TR 3600 ms，TE 73 ms，矩陣128×128，b 值為50、1000 s/mm

，激勵次數分別為1 次、6 次。（2）IVIM：TR 2500 ms，TE 90 ms，矩陣128×128，b 值為20、30、50、70、100、150、200、500、700、1000、1500、2000 s/mm

，激勵次數2 次，掃描時間6 min 40 s。（3）DKI：TR 5000 ms，TE 89.9 ms，矩陣128×128，b 值為0、1000、2000 s/mm

，每個b 值均施加30個方向的擴散敏感梯度場，掃描時間5 min 55 s，激勵次數2次。以上所有序列層厚均為4 mm，層間距為0.4 mm，FOV 350 mm×350 mm。（4）DCE-MRI：采用FLASH-3D 脂肪抑制TIWI 序列，TR 4.5 ms, TE 2.0 ms，層厚2.0 mm，FOV 320 mm×320 mm；無間隔重復掃描8期，每期掃描時間60 s，第1期為蒙片。

1.3 圖像分析

使用GE AW4.6 后處理工作站Functool 模塊（9.4.05）進行圖像后處理。采集DWI、IVIM與DKI序列各參數：ADC、真實擴散系數（true diffusion coefficient,D）、灌注相關擴散系數（perfusion-related diffusion coefficient, D

）和灌注分數（perfusion fraction, f）及平均擴散率（mean diffusion, MD）、平均擴散峰度（mean kurtosis, MK）。所有感興趣區（region of interest,ROI）的勾畫均由2名具有5 年以上乳腺MRI 閱片經驗的主治醫師在對病理結果不知情的前提下獨立完成，多處病變取最大病灶測量。參照增強圖像，在病灶的實性成分最大層面手動勾畫ROI，避開出血、壞死、血管及囊變區域，其他參數的ROI 由工作站自動復制，形狀與位置均一致；每處病灶的各參數均測量3次取平均值。

1.4 統計學分析

本研究結果示D 值與MK 值為鑒別乳腺TIC-Ⅱ病變良惡性的獨立影響因素。D 值表示病變組織真實的擴散受限程度，病變細胞異質性越強、排列越緊密，其擴散受限情況越明顯，則D 值隨之越小。MK 值代表多b值下擴散峰度在所有梯度方向的平均值，組織中分子水平的超微結構越復雜，水分子運動偏離高斯分布越顯著，MK 值隨之增大。因此，在IVIM 及DKI參數中，我們推薦使用D或MK值用于TIC-Ⅱ型乳腺病變的良惡性鑒別。

2 結果

2.1 一般資料

本研究基于DWI、IVIM 及DKI 技術獲取乳腺病灶的多個定量參數，比較TIC-Ⅱ型乳腺良、惡性病變各參數的差異并建立診斷預測模型，結果顯示TIC-Ⅱ型惡性病變的ADC值、D值、f值、MD值、MK值與TIC-Ⅱ型良性病變存在差異（

＜0.005），其中D 值、MK 值為二者鑒別的獨立影響因素（

＜0.005），且MK 值具有最高的優勢比；各聯合模型間AUC 差異均無統計學意義（

＞0.05），其中以三模型聯合的診斷效能最大（AUC=0.915）且高于單一的DWI 序列（AUC=0.816）（

＜0.05）。既往相關研究主要針對乳腺病變的良惡性鑒別、乳腺癌分子亞型評估及乳腺癌新輔助化療效果的預測等，多未考慮TIC類型這一因素，聚焦TIC-Ⅱ型乳腺病變的研究更少。本研究首次聯合DWI、IVIM及DKI技術定量分析TIC-Ⅱ型乳腺良、惡性病變的差異，并探索多參數擴散加權成像序列的優化組合應用，為臨床術前診斷及制訂治療方案提供一定的參考和思路。

2.2 兩觀察者參數測量的一致性分析

兩觀察者的各參數測量結果具有良好的一致性，ADC 值、D 值、D

值、f 值、MD 及MK 值的ICC 值分別為0.895（95%

：0.849～0.928）、0.964（95%

：0.954～0.974）、0.894（95%

：0.861～0.920）、0.788（95%

：0.727～0.839）、0.981（95%

：0.973～0.987）、0.963（95%

：0.945～0.973）。

2.3 良、惡性組DWI、IVIM 及DKI 各參數的差異及相關性

惡性組的ADC 值、D 值、f 值、MD 值低于良性組，D

值、MK 值高于良性組，除D

值外，其余各參數兩組差異均有統計學意義（

＜0.05）（表1，圖1～2）。

2.4 TIC-Ⅱ型乳腺良、惡性病變鑒別的單因素及多因素logistic回歸分析

TIC 主要反映病變的血供情況，乳腺病變中毛細血管密度、血管壁的通透性及腫瘤間質的血容量均可影響病變TIC 的類型

。惡性病變倍增時間短，腫瘤內局部缺氧環境及腫瘤細胞分泌的血管內皮生長因子共同促進血管生成，形成眾多雜亂無章的血管網以及大量的動靜脈吻合

，使得大部分乳腺惡性腫瘤表現為早期明顯強化隨后迅速廓清的TIC-Ⅲ型

。然而由于腫瘤的異質性，一定比例的乳腺惡性腫瘤可能具有特定的微血管結構，存在豐富的微血管但尚未形成動靜脈吻合，血流動力學較穩定，從而表現為TIC-Ⅱ型

，如Luminal A 型乳腺癌約67%表現為TIC-Ⅱ型

。另外，部分乳腺良性病變如乳腺炎癥、富血供纖維腺瘤可通過炎癥反應或過量表達血管內皮生長因子促進毛細血管生成，使病變間質血容量增大，亦表現為迅速且持續強化的TIC-Ⅱ型

。因此，乳腺TIC-Ⅱ型病變中存在一定程度的良、惡性重疊

。

本實驗利用內蒙古傳統發酵乳制品奶豆腐，通過初篩和復篩，挑選出16株發酵性能良好的嗜熱鏈球菌(T1～T16)，并結合鏡檢觀察、生化試驗以及16SrDNA基因序列分析對菌株進行鑒定。結果顯示這16株菌發酵酸乳至70°T所需時間為4-8 h，各菌株在產酸、持水性以及蛋白水解能力存在差異。菌株T 9和T16各方面的性能均比較好，具有良好的產酸能力，后酸能力弱，并且持水性和蛋白水解能力均比較好，制備的發酵乳酸奶風味濃郁，口感優越，質地良好，可用于開發具有良好發酵特性的直投式酸奶發酵劑。

其中

為風險概率值，e 為自然對數；當

＜0.321時，該病變更可能為惡性病變。

多因素logistic 回歸分析示D 值（X

）與MK 值（X

）為鑒別TIC-Ⅱ型乳腺良、惡性病變的獨立影響因素，其中MK值的優勢比最大（表2）。

2.5 DWI、IVIM 及DKI 各參數及聯合模型對乳腺TIC-Ⅱ型良惡性病變的鑒別診斷效能

各參數中，MK值對乳腺TIC-Ⅱ型良、惡性病變鑒別的診斷效能最大，對應AUC 為0.871，特異度為88.0%，敏感度為80.8%，準確度為78.6%；f值的診斷效能最小，對應AUC為0.634，與其余各參數的差異均具有統計學意義（

=2.021～2.873，

=0.0041～0.0432）（表3，圖3）。

各聯合模型中，DWI+IVIM、DWI+DKI 及DWI+IVIM+DKI間的AUC差異均無統計學意義（Z=0.558～1.091，

＞0.05），以三模型聯合的診斷效能最大，對應AUC為0.915，敏感度為92.3%，特異度為84.0%，準確度為86.4%。三模型聯合的AUC 高于DWI（AUC 為0.816），差異具有統計學意義（

=2.070，

=0.038）（表3，圖4）。

3 討論

本研究最終納入患者103 例，均為女性，年齡27～88（49.2±10.5）歲，共納入乳腺TIC-Ⅱ型病灶103 個。根據病理結果分為良、惡性組，其中良性組25 例（25 個病灶）：乳腺纖維腺瘤16 例、乳腺腺病伴纖維腺瘤2 例、乳腺腺病3 例、乳腺腺病伴發炎癥2 例、乳腺囊性增生病1 例、富于細胞性神經纖維瘤1 例；惡性組共78 例（78 處病變）：浸潤性導管癌66 例、導管原位癌3 例、浸潤性小葉癌2 例、囊內乳頭狀癌2例、乳腺其他惡性病變5例。

3.1 TIC-Ⅱ型乳腺病變的特征

將ADC 值（X

）、D 值（X

）、f 值（X

）、MD 值（X

）及MK值（X

）納入單因素logistic 回歸模型，結果顯示上述各值對鑒別診斷的影響均有統計學意義（

＜0.05）（表2）。

近年來，MRI 檢查在乳腺癌術前診斷、治療隨訪和預后評估中發揮著越來越重要的作用

。常規MRI 平掃結合DCE-MRI 對TIC-Ⅱ型病變的鑒別存在一定局限性，無法完全滿足術前診斷需求。近期一研究發現，測量乳腺癌病灶ADC 值與健側胸大肌ADC值的比值有助于鑒別TIC-Ⅱ型良惡性病變，且不受絕經與否的影響

。然而，傳統ADC 受水分子真實擴散和微循環灌注的雙重影響，且僅考慮水分子的高斯擴散分布，可能無法準確評估病變的真實擴散信息

。惡性腫瘤的微觀結構復雜性高于良性病變，促使真實的水分子擴散受限程度增加且偏向非高斯擴散運動。IVIM 能夠將組織擴散和灌注信息分別評估，DKI 能夠反映水分子的非高斯擴散分布，二者有望獲得更真實的組織水分子擴散信息，理論上能夠為TIC-Ⅱ型病變良惡性的鑒別提供更多參考。

3.2 DWI、IVIM 及DKI 序列各參數在乳腺TIC-Ⅱ型良、惡性病變中的差異

另外，本研究結果顯示乳腺TIC-Ⅱ型惡性病變的

值低于良性病變，與既往研究結果不符

，可能主要與研究對象不同有關，本研究僅針對TIC-Ⅱ型病變患者，而其他研究的研究對象涵蓋了所有TIC類型病變；本組TIC-Ⅱ型良性病變多為血供豐富的纖維腺瘤或腺病，而f值主要與病變組織中毛細血管密度及血流速度相關

，因而所得f值偏大。

本研究結果中，惡性病變組的ADC 值、D 值、MD 值均低于良性病變組，與既往研究結果相符

。同時，兩組的D值均低于ADC值，且D值的鑒別診斷效能高于ADC 值，這主要與D 值除去了血流灌注對擴散的影響有關

；此外，相比于其他IVIM 參數，D 值在不同b 值選擇情況下更為穩定，因而結果也更為可靠

。本組惡性病變的MK 值高于良性病變，可能與惡性病變復雜的微觀結構促使水分子偏向非高斯擴散運動有關。既往報道也表明MK值對乳腺癌診斷的敏感度及特異度均高于MD值及ADC值

。

3.3 DWI、IVIM 及DKI 序列診斷乳腺TIC-Ⅱ型良、惡性病變的影響因素

翌日上午取回采樣紙，用工業顯微鏡把附著藥液的1.2mm2試紙放大160倍，讀入計算機中，利用圖像處理技術統計上面的霧滴的粒數和當量粒徑；再利用Excel軟件統計和計算平均粒徑的大小及粒數[3]。由于霧滴在采樣紙上的痕跡大致為圓形，應校正為球體直徑，按下列公式計算，即

3.4 DWI、IVIM 及DKI 序列鑒別乳腺TIC-Ⅱ型良、惡性病變的臨床意義

本研究發現相比于DWI，其聯合IVIM可將敏感度提升11.5%，而聯合DKI 能將特異度提升12%，均可以提升一定的診斷效能，這與其他的研究結果相似

。DWI 聯合IVIM 能夠在乳腺MRI 早期篩查中檢查出更多TIC-Ⅱ型乳腺病變，給予更多的手術機會；而聯合DKI則能夠更準確地鑒別出TIC-Ⅱ型乳腺惡性病變，減少不必要的手術以期降低患者所受的創傷；兩者不能互相取代，在臨床工作中應根據不同的情況選擇合適的乳腺MRI序列組合。將DWI、IVIM及DKI三者聯合應用能獲得最高的鑒別診斷效能，相比單獨運用DWI 序列的診斷效能顯著提高；同時相比于DWI 聯合IVIM或DKI，分別能提升12%的特異度和11.5%的敏感度，且能獲得更高的診斷準確度（86.4%）。因此，我們推薦在常規乳腺MRI 檢查及DWI 序列的基礎上，增加IVIM 及DKI 序列掃描，以獲取乳腺TIC-Ⅱ型病變的最佳診斷效果。

位置在刀具尺寸>φ7×40mm時發生了突變。刀具的安裝位置也會影響換能器諧振頻率，刀具夾持長度越短，換能器的諧振頻率越小，但對位移節點位置影響可以忽略。

3.5 本研究的局限性

本研究存在一定的不足之處，一是納入的總病例數偏少，僅納入了病灶直徑＞1 cm 且經穿刺或術后病理證實的病例，惡性病變例數占比約76%，可能導致統計學偏倚，有待擴大良性病變的樣本量進一步探討。二是本研究惡性病變的病種例數不平衡，以浸潤性導管癌為主，其他惡性病變較少，影響結果的普適性和可靠性，下一步進行多中心驗證是必要的。三是本研究ROI 由乳腺專業方向的醫師在病灶最大實性層面進行手動勾畫完成，仍存在一定的主觀性且不能充分反映腫瘤異質性，在后續研究中我們將借助人工智能等技術進行更加客觀、高效的ROI勾畫，如自動獲取病灶的3D-ROI 并提取直方圖和紋理特征，以獲取更加準確、全面的測量數據。

1.運用問題情境教學，落實了學生的主體地位。問題情境教學為學生搭建了一個自主學習的平臺，讓學生在各種教學情境中去探究并獲取知識，獲得情感體驗和能力提升，規避了傳統教學模式上的教師唱主角傳授知識的課堂教學模式。

綜上所述，相比較于單獨使用DWI 序列，基于DWI、IVIM 及DKI 的多參數擴散加權成像對TIC-Ⅱ型乳腺病變的良惡性鑒別具有更好的診斷效能，其中D值及MK值為鑒別診斷的獨立影響因素。

全體作者均聲明無利益沖突。

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