磁共振擴散峰度成像技術(shù)在帕金森病早期診斷中的價值

戴凱峰，陳向榮，許淑惠，林錢森，蔡雅麗，陳杰云

帕金森病（Parkinson's disease, PD）是中老年人常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其發(fā)病隱匿，病程緩慢，60歲以上人群發(fā)病率可達1%[1]，隨著社會老年化的加劇，其發(fā)病呈現(xiàn)上升趨勢[2]，嚴重影響老年人的生活質(zhì)量。研究[3]發(fā)現(xiàn)其病理改變?yōu)楹谫|(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的進行性變性、丟失導(dǎo)致的運動功能損傷，因此本研究希望通過磁共振擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）技術(shù)在PD 中的應(yīng)用，找出對PD 診斷具有特異性和敏感性均較佳的影像學(xué)診斷方法，給臨床提供客觀有效的影像學(xué)指標(biāo)，達到早期診斷、早期治療PD 的目的，減少患者的失能時間，降低傷殘率，提高患者預(yù)期壽命。

目前，PD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是黑質(zhì)神經(jīng)病理學(xué)改變，臨床尚未有公認的神經(jīng)病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，其主要依賴臨床病史、特征性的運動障礙癥狀體征及試驗性治療，缺乏客觀有效的影像學(xué)指標(biāo)[2]。因此，利用DKI技術(shù)在測量PD患者腦部核團的微結(jié)構(gòu)時提供的擴散張量度量[平均擴散率（mean diffusivity, MD）、各向異性分數(shù)（fractional anisotropy, FA）等]、峰度度量[軸向擴散峰度（axial kurtosis, Ka）、徑向擴散峰度（radial kurtosis, Kr）和平均擴散峰度（mean kurtosis, MK）]等參數(shù)，能準(zhǔn)確、定量地檢測腦部神經(jīng)核和神經(jīng)纖維束的機構(gòu)完整性[4]和檢測各向異性[5]，從而檢測腦部組織的微結(jié)構(gòu)變化。這些參數(shù)可以輔助診斷PD，并作為病情評估的一個重要手段。隨著MRI 技術(shù)的創(chuàng)新及發(fā)展，DKI技術(shù)為PD診斷提供的分子生物學(xué)數(shù)據(jù)，以及從微觀角度發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞等[6]細微解剖結(jié)構(gòu)的改變及其病理變化，極大提高了PD診斷的準(zhǔn)確率。

當(dāng)前國內(nèi)外對采用DKI 技術(shù)在PD 中的應(yīng)用研究較少，且文獻報道多以DKI技術(shù)對PD的診斷效能為主，未全面分析DKI技術(shù)在PD 患者腦部核團中的診斷特征，為了彌補此方面研究，獲得PD 腦部核團改變情況的系統(tǒng)全面的影像學(xué)資料，本研究采用簡單隨機抽樣的方法，利用常規(guī)MRI結(jié)合DKI技術(shù)分析PD 患者腦部核團的微結(jié)構(gòu)變化，為臨床提供早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷PD 的客觀有效的影像學(xué)指標(biāo)，使患者及時得到早期治療，延緩病情發(fā)展。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性研究，采取簡單隨機抽樣法隨機納入2018 年1 月至2021 年6 月于我院PD 專科確診的PD 患者50 例作為PD組，同時納入來我院進行健康體檢的健康志愿者50例作為健康對照（healthy control, HC）組。PD 組的納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者依據(jù)國際運動障礙協(xié)會2015年公布的PD診斷標(biāo)準(zhǔn)，均為原發(fā)性PD；（2）既往無其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；（3）患者簡易智力狀態(tài)檢查（Mini-mental State Examination, MMSE）量表評分≤27分；（4）患者均知情同意。HC組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）與PD患者同期的健康體檢人群；（2）無神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；（3）均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征者；（2）顱腦炎癥、腫瘤、手術(shù)史、長期酗酒、毒品或藥物依賴者；（3）精神疾病及依從性差者。本研究經(jīng)泉州市第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，全體受試者均簽署了知情同意書，批準(zhǔn)文號：泉—倫【2018】216號。

1.2 掃描方法

所有受試者采用美國GE公司生產(chǎn)的3.0 T磁共振掃描儀（HDXT）進行檢查。所有受試者取仰臥位，用8通道頭顱線圈固定頭顱，并佩戴耳塞以降低噪聲，同時用橡膠軟塞固定頭部以避免運動產(chǎn)生偽影，告知受試者保持放松狀態(tài)。對受試者進行常規(guī)頭顱MRI序列、DKI序列掃描，掃描野包括中腦和基底節(jié)區(qū)層面，掃描時間約20 min。掃描完成后，分別測量所有受試者雙側(cè)的紅核、黑質(zhì)、丘腦、殼核、蒼白球、尾狀核共6個部位的MK值、Ka值、Kr值、MD值、平行擴散系數(shù)（axial diffusivity, Da）值、垂直擴散系數(shù)（radial diffusivity, Dr）值、FA 值。所有核團參數(shù)情況見圖1。

1.2.1 常規(guī)顱腦MRI序列

3D T1WI 序列掃描參數(shù)如下：TR 6.8 ms，TE 3.5 ms，層厚 1.2 mm，層間距0 mm，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣 256×256。磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging,SWI）序列掃描參數(shù)如下：TR 24.2 ms，TE 24.2 ms，層厚3.6 mm，層間距0 mm，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣384×320。

1.2.2 DKI序列參數(shù)

三維平面回波成像（3D echo planar imaging, 3D-EPI）序列掃描參數(shù)如下：TR 5000 ms，TE 87 ms，層厚3 mm，層間距0 mm，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣128×128，30個擴散梯度方向，3個b值（0、1000、2000 s/mm2），空間分辨率為2 mm×2 mm×2 mm。

1.3 圖像處理

DKI 序列掃描完成后，原始數(shù)據(jù)傳輸至GE 3.0 T MR 后處理工作站，利用DKI 專用后處理軟件，分別得出所有受試者雙側(cè)的紅核、黑質(zhì)、丘腦、殼核、蒼白球、尾狀核共6 個部位的MK圖、Ka 圖、Kr 圖、MD 圖、Da 圖、Dr 圖、FA 圖，將掃描所得的DKI原始圖像以DICOM 格式導(dǎo)出，將圖像進行預(yù)處理和分類，利用DKE 軟件進行后處理，手動畫出感興趣區(qū)（region of interest, ROI），分別測量ROI范圍內(nèi)的MK值、Ka值、Kr值、MD值、Da值、Dr值、FA值，取平均值。

1.4 觀察指標(biāo)

比較PD 組與HC 組腦部核團DKI 參數(shù)（MK 值、Ka 值、Kr 值、MD值、Da值、Dr值、FA值）及其與MMSE量表評分的相關(guān)性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）表示，兩獨立樣本t檢驗法檢驗PD組、HC組組間的各核團DKI 參數(shù)值的差異性；計數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗；通過受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線分析各DKI參數(shù)對PD的診斷效能；采用Spearman相關(guān)分析分析DKI 參數(shù)變化與MMSE 量表評分的相關(guān)性。檢驗水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組研究對象的基本情況

PD 組男25 例、女25 例，年齡50～70 歲；HC 組男25 例、女25例，HC組研究對象均是與PD組匹配的健康志愿者。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組研究對象的各核團參數(shù)比較

兩組觀察對象DKI 參數(shù)中，除紅核的Ka 值、丘腦的Kr 值、殼核的Kr 值、蒼白球的Kr 值外，紅核、黑質(zhì)、丘腦、殼核、蒼白球、尾狀核的其他DKI 參數(shù)組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者各核團DKI參數(shù)比較見表1。

表1 兩組患者各核團DKI參數(shù)比較

2.3 各DKI參數(shù)對PD的診斷效能

通過ROC 曲線下面積（area under the curve, AUC）分析得出：黑質(zhì)MK 值鑒別診斷PD 組和HC 組的AUC 最大，其次為黑質(zhì)MD 值、黑質(zhì)Ka 值、黑質(zhì)Dr 值、紅核MK 值，其AUC 分別為1.000、0.992、0.818、0.808和0.791。各核團對應(yīng)的DKI參數(shù)對PD的診斷效能見表2、圖2～7。

表2 各DKI參數(shù)對PD的診斷效能

2.4 各核團DKI參數(shù)與MMSE量表評分的相關(guān)性

黑質(zhì)MK 值（r=0.572，P=0.043）和MD 值（r=0.827，P=0.039）、紅核MK值（r=0.738，P=0.042）和MD值（r=0.899，P=0.031）與MMSE量表評分具有正相關(guān)性，其他DKI參數(shù)值與MMSE量表評分之間無顯著的相關(guān)性。各DKI參數(shù)與MMSE量表評分的相關(guān)性見表2。

3 討論

本文利用3.0 T高場強常規(guī)MRI結(jié)合先進的DKI技術(shù)觀察了PD患者腦部核團的變化情況，在國內(nèi)首次對PD患者采用DKI技術(shù)分析腦部核團，全面地對PD組及HC組的腦灰質(zhì)核團進行測量及分析，發(fā)現(xiàn)了PD患者灰質(zhì)核團微結(jié)構(gòu)的變化關(guān)系。

3.1 PD患者在腦部核團區(qū)微觀結(jié)構(gòu)的變化

本研究發(fā)現(xiàn)PD 患者黑質(zhì)、紅核、丘腦、殼核、蒼白球和尾狀核的DKI 參數(shù)與健康志愿者的差異，提示PD 患者在腦部核團區(qū)較健康志愿者存在微觀結(jié)構(gòu)的變化。研究[7]顯示PD患者基底節(jié)各主要深部核團（殼核、蒼白球、尾狀核）以及黑質(zhì)中MK值明顯增高。MK 值大小與ROI 內(nèi)組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度成正比，結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，非正態(tài)分布水分子擴散受限越顯著，MK 值越高[8]，每個體素內(nèi)的正常擴散跟水?dāng)U散的因素密切相關(guān)，因此當(dāng)不同因素有變化時可引起其變化，即當(dāng)機體病理性的蛋白質(zhì)積累或鐵沉積時，MK 降低可能是神經(jīng)元丟失的跡象[9]。文獻[10]顯示PD患者會發(fā)生多巴胺能神經(jīng)元的丟失以及髓鞘的完整性受損，蒼白球及丘腦的FA值低于正常人。

本文也顯示PD患者的黑質(zhì)紅核、丘腦、殼核、蒼白球和尾狀核的Da和Dr值、紅核Kr值、紅核和蒼白球的FA值、丘腦和尾狀核的MK值、殼核、蒼白球和尾狀核的FA值低于健康志愿者，其他核團DKI參數(shù)高于健康志愿者。這與研究[11-12]結(jié)果一致，主要是與PD患者的黑質(zhì)紋狀體、蒼白球等核團組織的多巴胺能神經(jīng)元較健康志愿者損耗程度高有關(guān)[13]，尤其是黑質(zhì)、紅核、蒼白球和尾狀核的MK值、FA值高于健康人[14]，這主要是因為腦組織結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，水分子擴散越偏離高斯分布，因此多巴胺能神經(jīng)元丟失越多、膠質(zhì)細胞增生越多而導(dǎo)致黑質(zhì)發(fā)生顯著的微結(jié)構(gòu)改變[15-16]。同時可能因PD患者核團中鐵含量增加，使信噪比降低而使MK值增加。另外MD值在PD患者腦部核團中升高，這與既往研究[17]一致，主要因PD患者大部分腦部核團可出現(xiàn)髓鞘脫失，或者完整性被破壞導(dǎo)致水分子擴散受限，降低腦部結(jié)構(gòu)復(fù)雜性。

3.2 各DKI參數(shù)對PD的診斷效能

本文通過ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)MK 值鑒別診斷PD 組和HC 組的AUC 最大，其次為黑質(zhì)MD 值、黑質(zhì)Da 值、黑質(zhì)Dr 值、紅核MK 值，因此可通過MR DKI 黑質(zhì)參數(shù)情況作為診斷PD 的指標(biāo)。本研究也發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)MK 值對PD 患者診斷的敏感度可達100%，說明黑質(zhì)MK值診斷PD較為敏感。MK是測量水分子擴散運動受阻程度的指標(biāo)，反映了組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，不依賴于組織的空間方位，忽略了擴散運動的方向性[18-19]，當(dāng)MK 值增加時，提示早期炎癥導(dǎo)致大量的膠質(zhì)細胞和細胞因子激活程度大于多巴胺能神經(jīng)元的丟失，使局部組織的復(fù)雜程度增加。這與研究[20]顯示黑質(zhì)MK 值升高程度與病情嚴重程度相關(guān)一致，臨床研究[21]也顯示額葉、頂葉、枕葉等纖維的MK 降低與PD患者皮質(zhì)-皮質(zhì)下多巴胺能神經(jīng)元缺失導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜性降低相關(guān)；也有研究[22]顯示PD 患者基底神經(jīng)節(jié)各主要區(qū)域的MK 值均高于健康志愿者，這可能是基底神經(jīng)節(jié)區(qū)神經(jīng)元丟失后導(dǎo)致該區(qū)域繼發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)增生使組織微結(jié)構(gòu)變復(fù)雜程度增高所致，或與黑質(zhì)中鐵含量增加有關(guān)[23]，因此可推薦臨床采用黑質(zhì)MK值增加的幅度進行PD的鑒別診斷。

PD 患者的初步篩查中，帕金森病綜合評分量表（Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS）評分較MMSE 量表評分對PD篩查的針對性、專業(yè)性更強[24]，但其評估過程較為復(fù)雜，需要專業(yè)人員參與，但MMSE 量表評分能全面、準(zhǔn)確、迅速地反映被試智力狀態(tài)及認知功能缺損程度，也可反映腦部各核團的變化，且較為簡單可自行評估，因此本文分析了PD患者腦部各核團DKI參數(shù)與MMSE量表評分的相關(guān)性。

3.3 PD患者腦部各核團與MMSE量表評分具有正相關(guān)性

本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD 患者腦部各核團中僅黑質(zhì)MK 值和MD值、紅核MK 值和MD 值與MMSE 量表評分具有正相關(guān)性。這與研究[25]顯示的PD患者的臨床表現(xiàn)與不同核團變化的相關(guān)性類似，提示PD 患者的病情主要與其腦組織黑質(zhì)和紅核的微結(jié)構(gòu)變化相關(guān)。但也有研究[26]顯示PD患者腦部核團的DKI參數(shù)與MMSE量表評分無關(guān)，這可能由于PD患者神經(jīng)功能和認知情況有偏身側(cè)差異，但DKI參數(shù)變化呈現(xiàn)雙側(cè)變化[27]。

3.4 局限性

本研究只分析了PD 患者各核團DKI 參數(shù)與MMSE 量表評分的相關(guān)性，UPDRS評分較MMSE量表評分對PD篩查針對性、專業(yè)性更強，評估需要專業(yè)人員參與。PD 患者各核團DKI 參數(shù)與UPDRS 評分的相關(guān)性，以及PD 患者各核團DKI 參數(shù)MMSE 量表評分與UPDRS 評分差異的比較分析將是下一步研究的目標(biāo)。

綜上所述，DKI 技術(shù)可應(yīng)用于PD 中的診斷，且黑質(zhì)DKI 參數(shù)可作為PD的鑒別診斷及預(yù)測病情程度的優(yōu)先指標(biāo)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。