集成MRI 聯(lián)合三維動脈自旋標(biāo)記成像鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展的初步研究

呂瑞瑞，楊治花，葛鑫，王明磊，黃雪瑩，劉珊，馬文富，王曉東*

作者單位：1.寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，銀川 750004；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院腫瘤醫(yī)院放療科，銀川750004；3.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院放射科，銀川 750004

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)惡性腫瘤，復(fù)發(fā)和死亡率高，研究發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的平均生存時(shí)間僅12～14個(gè)月[1]，預(yù)后差。目前治療方式是最大范圍手術(shù)切除、術(shù)后輔以放化療[2]，同步放化療完成后，MRI 檢查出現(xiàn)異常強(qiáng)化灶，可能是復(fù)發(fā)或假性進(jìn)展，兩者影像學(xué)表現(xiàn)相似加之出現(xiàn)異常強(qiáng)化灶時(shí)間窗相似，在臨床診療過程中誤診率很高，這依然是國內(nèi)、外研究的難題[3]，兩者治療方案和預(yù)后完全不同，因此早期無創(chuàng)準(zhǔn)確鑒別非常必要[4]。集成MRI（synthetic magnetic resonance imaging, syMRI）采用多動態(tài)多回波（multi-dynamic multi-echo, MDME）采集方式，一次掃描獲得多種對比度圖像，還可以獲得具有組織弛豫特性的T1、T2值，在特定場強(qiáng)下不易受掃描設(shè)備和參數(shù)影響，能從微觀角度反映組織病理生理特征[5]，已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)[6]、乳腺[7]、心臟[8]、前列腺[9]、骨骼系統(tǒng)[10]等部位。三維動脈自旋標(biāo)記成像（three dimension arterial spin labeling,3D-ASL）使用射頻反轉(zhuǎn)脈沖對自身動脈血液進(jìn)行磁性標(biāo)記，不受血腦屏障限制，能夠定量評估腦腫瘤血流灌注情況[11]。傳統(tǒng)MRI 根據(jù)形態(tài)學(xué)進(jìn)行診斷，不能量化評估病灶，導(dǎo)致鑒別困難，syMRI 可以對病灶進(jìn)行定量分析，本研究擬采用syMRI 聯(lián)合3D-ASL 定量分析膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展的差異，為兩者的鑒別診斷提供新的思路。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析自2020 年7 月至2022 年3 月于我院行腦膠質(zhì)瘤全切術(shù)，術(shù)后輔以放化療的患者病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)后病理為高級別膠質(zhì)瘤；（2）術(shù)后未見殘留腫瘤病灶；（3）放化療后定期MRI 隨訪臨床癥狀加重且出現(xiàn)新發(fā)強(qiáng)化灶；（4）接受常規(guī)MRI、3D-ASL和syMRI 檢查者。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）臨床或病理資料不完善者；（2）患者狀態(tài)欠佳等導(dǎo)致圖像偽影重不能分析者。本研究經(jīng)寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院科研倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：KYLL-2022-0298），免除受試者知情同意。

1.2 儀器與方法

掃描設(shè)備為3.0 T磁共振掃描儀（Signa Architect；GE Healthcare, USA）及48 通道頭頸聯(lián)合科研線圈。所有患者先接受3D-ASL 及syMRI 掃描，syMRI 增強(qiáng)前后各掃描一次。syMRI 掃描參數(shù)：TR 4214 ms, TE 21.6 ms，矩陣256×256,視野24 cm×24 cm，平均激發(fā)次數(shù)1，層數(shù)20，層厚5 mm，層間隔1 mm，掃描時(shí)長3 min 39 s；3D-ASL采集方式為3D螺旋快速自旋回波成像，掃描參數(shù)：TR 4854 ms，TE 53.5 ms，點(diǎn)數(shù)×螺旋臂512×6，視野24 cm×24 cm，帶寬±62.5 kHz，層數(shù)36，層厚4 mm，激勵(lì)次數(shù)3，標(biāo)記后延遲時(shí)間2025 ms，掃描時(shí)長3 min 22 s。采用專用高壓注射器，肘靜脈團(tuán)注釓雙胺（GE，美國），劑量為0.2 mL/kg，注射速率為3.0 mL/s，再以同樣速率注射生理鹽水20 mL，行syMRI掃描，參數(shù)同前。

1.3 圖像分析及參數(shù)測量

掃描后將DICOM 數(shù)據(jù)傳輸至GE ADW 4.7 對syMRI 及3D-ASL 數(shù)據(jù)進(jìn)行測量分析，由2 名分別具有神經(jīng)影像診斷經(jīng)驗(yàn)3年、5年的住院醫(yī)師及主治醫(yī)師在未知隨訪結(jié)果的情況下，對自動生成的T1 mapping、T2 mapping 及腦血流量（cerebral blood flow,CBF）偽彩圖進(jìn)行測量。分析步驟：（1）結(jié)合T1WI+C 圖像避開病灶出血、壞死、囊變區(qū)，選取相對容易識別強(qiáng)化區(qū)域勾畫感興趣區(qū)（region of interest, ROI）進(jìn)行測量（ROI范圍為0.2～0.4 cm2）;（2）測量各ROI的CBF值及T1-Gd、T2-Gd，測量3次取平均值。

1.4 分組依據(jù)

采用修訂版腦膠質(zhì)瘤治療反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)（Modified Criteria for Radiographic Response Assessment in Glioblastoma, mRANO）[12]，將病例分為復(fù)發(fā)組和假性進(jìn)展組。符合以下條件之一為腫瘤復(fù)發(fā)：（1）腦組織活檢或二次手術(shù)組織學(xué)檢查可見腫瘤細(xì)胞；（2）隨訪期內(nèi)（≥6個(gè)月）術(shù)區(qū)強(qiáng)化范圍增大，周圍水腫加重，臨床癥狀加重。符合以下條件之一為假性進(jìn)展：（1）腦組織活檢或二次手術(shù)未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞；（2）隨訪期內(nèi)術(shù)區(qū)強(qiáng)化范圍減小，周圍水腫減輕，臨床癥狀減輕。由兩名高年資神經(jīng)影像診斷醫(yī)師完成，達(dá)成一致結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0 和MedCalc 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對符合正態(tài)分布及方差齊性的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient, ICC）評價(jià)兩名醫(yī)師測量參數(shù)的一致性，ICC＞0.75 為一致性良好，0.65～0.75 為一致性一般，ICC＜0.65 為一致性差。對差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)，采用受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線及二元logistic回歸分析各參數(shù)及其聯(lián)合的診斷效能，計(jì)算AUC，確定syMRI 參數(shù)、CBF 值以及聯(lián)合鑒別診斷的最佳臨界值，敏感度和特異度，評估不同參數(shù)對復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展的診斷效能。結(jié)果均以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

最終收集38 例符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的患者病例（表1），男24例，女14例，根據(jù)二次手術(shù)病理或MRI增強(qiáng)隨訪≥6 個(gè)月（圖1、2）進(jìn)行分組，22 例為腫瘤復(fù)發(fā)（手術(shù)病理證實(shí)7 例）；16 例為假性進(jìn)展（手術(shù)病理證實(shí)3例）。

表1 復(fù)發(fā)組和假性進(jìn)展組患者的臨床資料Tab.1 Clinical data of patients in the recurrence and pseudoprogression groups

圖1 女，60歲，腦膠質(zhì)瘤患者。病理：左側(cè)額葉膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHO 4級），IDH1（+），MGMT（+），1p/19q聯(lián)合缺失（-）。1A：T1WI增強(qiáng)左側(cè)額葉占位；1B：術(shù)后MRI 未見腫瘤殘留；1C～1F：同步放化療后復(fù)查；1C：隨訪期內(nèi)左側(cè)額葉術(shù)區(qū)出現(xiàn)異常強(qiáng)化灶；1D：經(jīng)3D-ASL 后處理的CBF 偽彩圖；1E：synthetic MRI 增強(qiáng)后T1 mapping；1F：6個(gè)月后病灶強(qiáng)化范圍明顯減小，為假性進(jìn)展。 圖2 男，55歲，腦膠質(zhì)瘤患者。病理：右側(cè)額葉膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHO 4級），IDH1（-），MGMT（-），1p/19q聯(lián)合缺失（-）。2A：T1WI增強(qiáng)右側(cè)額葉占位；2B：術(shù)后MRI未見腫瘤殘留；2C～2F：同步放化療后復(fù)查；2C：隨訪期內(nèi)右側(cè)額葉術(shù)區(qū)出現(xiàn)異常強(qiáng)化灶；2D：經(jīng)3D-ASL 后處理的CBF偽彩圖；2E：synthetic MRI增強(qiáng)后T1 mapping；2F：6個(gè)月后病灶強(qiáng)化范圍較前增大，為腫瘤復(fù)發(fā)。IDH1：異檸檬酸脫氫酶1；MGMT：O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶；3D-ASL：三維動脈自旋標(biāo)記；CBF：腦血流量；synthetic MRI：集成磁共振成像。Fig. 1 Ftemale, 60 years old, glioma patient. Pathology: glioblastoma of left frontal lobe (WHO grade 4), IDH1 (+), MGMT (+), combined deletion of 1p/19q (-). 1A: T1WI enhanced the left frontal lobe space occupying; 1B: No tumor tissue was found after operation on MRI; 1C-1F: The review after simultaneous radiotherapy; 1C: T1WI enhancement scan showed irregular enhancement of the lesion; 1D: CBF pseudo-color map; 1E: T1 mapping after synthetic MRI enhancement; 1F: After 6 months, T1WI enhancement showed that the enhancement range decreased obviously, confirmed as pseudoprogression.Fig.2 Male,55 years old,glioma patient.Pathology:glioblastoma of right frontal lobe(WHO grade 4),IDH1(-),MGMT(-),combined deletion of 1p/19q (-). 2A:T1WI enhanced the right frontal lobe space occupying; 2B: No tumor tissue was found after operation on MRI; 2C-2F:The review after simultaneous radiotherapy. 2C: T1WI enhancement showed abnormal reinforcing foci in the right parietal area, 2D: CBF pseudo-color map, 2E: T1 mapping after synthetic MRI enhancement, 2F: After 6 months, enhancement of T1WI showed the enhancement range of the lesion was larger than before,confirmed as recurrence.IDH1: isocitrate dehydrogenase 1; MGMT: O6-methylguanine-DNA-methyltransferase; 3D-ASL: three-dimensional arterial spin labeling;CBF:cerebral blood flow.

2.2 腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組與假性進(jìn)展組syMRI 各參數(shù)值及CBF值比較

腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組T1-Gd低于假性進(jìn)展組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），復(fù)發(fā)組CBF 值高于假性進(jìn)展，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。T2-Gd 在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組與假性進(jìn)展組各參數(shù)比較（±s）Tab.2 Comparison of parameters between the recurrence and pseudoprogression groups(±s)

表2 膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組與假性進(jìn)展組各參數(shù)比較（±s）Tab.2 Comparison of parameters between the recurrence and pseudoprogression groups(±s)

注：T1-Gd、T2-Gd：增強(qiáng)后T1、T2值；CBF：腦血流量。

參數(shù)T1-Gd/ms T2-Gd/ms CBF/［mL·（100 g）-1·min-1］復(fù)發(fā)組（n=22）522±103 95±18 68.41±25.76假性進(jìn)展組（n=16）706±93 108±21 29.51±10.65 P值＜0.001 0.052＜0.001 t值-5.279 2.009 4.691

2.3 腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)組與假性進(jìn)展組syMRI 參數(shù)值及CBF值ROC分析

T1-Gd、CBF 值鑒別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展的AUC分別為0.882、0.916。CBF值A(chǔ)UC較高，T1-Gd、CBF兩者聯(lián)合時(shí)，診斷效能較單參數(shù)提高（AUC=0.951）（表3、圖3）。

表3 T1-Gd、3D-ASL參數(shù)及兩者聯(lián)合的ROC曲線分析結(jié)果Tab.3 T1-Gd,3D-ASL parameters and their combination ROC curve analysis results

圖3 T1-Gd、CBF 及其聯(lián)合的ROC 曲線。T1-Gd：增強(qiáng)后T1 值；CBF：腦血流量；ROC：受試者工作特征。Fig. 3 ROC curves of T1-Gd, CBF and their combination. T1-Gd:T1 value after enhancement; CBF: cerebral blood flow; ROC: receiver operating characteristic.

3 討論

本研究利用syMRI 聯(lián)合3D-ASL 成像技術(shù)鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展，研究發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合鑒別診斷的效能較好。既往研究示syMRI 成像已應(yīng)用于膠質(zhì)瘤基因型預(yù)測以及瘤周區(qū)域增強(qiáng)前后的定量分析[13-15]，但尚未利用該序列行復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展鑒別的研究，本研究利用syMRI 定量反映兩者異常強(qiáng)化灶增強(qiáng)后信號差異，聯(lián)合3D-ASL 分別定量顯示強(qiáng)化灶的微觀結(jié)構(gòu)及血流灌注，為兩者鑒別提供影像學(xué)依據(jù)。

3.1 syMRI 參數(shù)（T1-Gd）鑒別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展

syMRI是一種定量技術(shù)，通過單次掃描獲得10種對比度圖像，還能測定組織的5種絕對量值[16-17]，可以定量增強(qiáng)前后病灶的信號變化，且弛豫時(shí)間為組織固有屬性，與不同掃描設(shè)備或固定場強(qiáng)下的掃描參數(shù)無關(guān)，克服了傳統(tǒng)MRI不同機(jī)型掃描導(dǎo)致參數(shù)變化大這一缺點(diǎn)，為疾病的定量診斷提供更客觀和更穩(wěn)定的信息[18]。本研究T1-Gd 在膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展中具有差異，復(fù)發(fā)組T1-Gd更小。其原因可能是在膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)時(shí)伴有未成熟微血管增多，局部含水量增加，釓劑滯留時(shí)間延長，而釓劑是順磁性物質(zhì),可以縮短組織T1弛豫時(shí)間[19]，因此腫瘤復(fù)發(fā)T1-Gd值降低更明顯。此外，病灶的強(qiáng)化程度與病變組織血供是否豐富以及血腦屏障被破壞的程度有關(guān)[20]，腫瘤細(xì)胞生長侵犯血腦屏障，導(dǎo)致血管通透性增加進(jìn)而使血液等成分滲到血管外或細(xì)胞外間隙，注入釓劑后外漏，因此T1-Gd一定程度量化了血腦屏障的破壞程度[21]。Akbari 等[22]利用機(jī)器學(xué)習(xí)的多參數(shù)MRI 定量分析顯示，復(fù)發(fā)區(qū)域T1-Gd 序列的對比度攝取增加，可能指示區(qū)域血管生成，并與腫瘤浸潤區(qū)域的血腦屏障受損相關(guān)。這與本研究結(jié)果相似，本研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)組T1-Gd明顯低于假性進(jìn)展組，可能是由于膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)時(shí)血供豐富并血腦屏障破壞更嚴(yán)重，T1-Gd 值明顯下降。

國外學(xué)者研究[23]發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤假性進(jìn)展及復(fù)發(fā)有不同的對比劑代謝特點(diǎn)，腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)對比劑代謝特征為快速流入—流出型曲線，而假性進(jìn)展等治療后反應(yīng)的對比劑代謝特征為持續(xù)流入型曲線。本研究中我們在注射對比劑后約1 min 30 s 采集增強(qiáng)后syMRI 序列，腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)伴不成熟微血管生成，血管壁局部缺失，對比劑較假性進(jìn)展流入更快更多，對比劑縮短T1 弛豫時(shí)間的作用在復(fù)發(fā)時(shí)更明顯，兩者對比劑代謝特點(diǎn)不同引起T1-Gd值的差異。

T2-Gd 在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.052），其原因可能是：腦膠質(zhì)瘤浸潤性生長方式以及手術(shù)、放化療等治療后導(dǎo)致術(shù)區(qū)組織成分復(fù)雜，T2-Gd 測量可能會受到影響。T2 是反映組織游離水的標(biāo)志物，復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展均表現(xiàn)為不同程度組織水腫，T2-Gd可能是非特異性的標(biāo)志。本研究樣本量較少，仍需大量樣本研究來證實(shí)T2-Gd在兩組間是否有差異。

3.2 3D-ASL鑒別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展

3D-ASL 是一種無創(chuàng)灌注技術(shù)，利用自身動脈血中水分子進(jìn)行射頻脈沖磁化標(biāo)記，不依賴于對比劑注射，受敏感性偽影的影響較小[24]，且不受血腦屏障的影響，能真實(shí)反映組織灌注水平，加之采用螺旋式采集以及螺旋狀K 空間填充，掃描成像范圍廣，實(shí)現(xiàn)全腦三維容積成像[25]。動態(tài)磁敏感對比（dynamic susceptibility contrast, DSC）成像需要注射對比劑作為外源性示蹤劑，成像速度較快、灌注參數(shù)多，但由于對比劑的注入，易產(chǎn)生磁敏感偽影[26]。膠質(zhì)瘤手術(shù)及放化療治療術(shù)區(qū)腦組織結(jié)構(gòu)改變，DSC 成像因局部磁敏感偽影較重，一定程度會影響數(shù)據(jù)測量。3D-ASL 使用快速旋轉(zhuǎn)回波技術(shù)與螺旋式讀出相結(jié)合，可有效降低磁敏感偽影[11]。3D-ASL 通過反映血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)情況來定量腫瘤微循環(huán)[27]。復(fù)發(fā)是由于血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)增加，繼發(fā)新血管生成，且新生血管壁不成熟，通透性增加，表現(xiàn)為高灌注；假性進(jìn)展由于血管源性水腫等炎性反應(yīng)，缺乏新血管，表現(xiàn)為低灌注[28]。本研究結(jié)果顯示復(fù)發(fā)組CBF值高于假性進(jìn)展組，與先前研究結(jié)果[11]一致。

3.3 T1-Gd 聯(lián)合3D-ASL 鑒別腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展

膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展在常規(guī)MRI 都表現(xiàn)為放化療后3～6 個(gè)月新發(fā)強(qiáng)化灶形成[29]，加之由于手術(shù)、放化療等治療方式使術(shù)區(qū)病理成分復(fù)雜，常規(guī)MRI難以鑒別腫瘤復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展[30]。syMRI 可以定量顯示組織結(jié)構(gòu)的微觀信息，本研究結(jié)果顯示，T1-Gd 在兩組間有差異。3D-ASL 與DSC 相比優(yōu)勢是通過使用內(nèi)源性動脈示蹤技術(shù)，一定程度降低術(shù)區(qū)磁敏感偽影使病灶更好地顯示。復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展病理結(jié)構(gòu)復(fù)雜，單獨(dú)使用CBF值評估復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展存在一定局限性，Pellerin 等[26]聯(lián)合ASL、正電子發(fā)射斷層-MRI（positron emission tomography combined with magnetic resonance imaging, PET-MRI）進(jìn)行鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展的研究，分別從血流灌注和組織代謝反映強(qiáng)化灶性質(zhì)，提高了診斷效能。本研究中將CBF 值與T1-Gd 兩者聯(lián)合，其診斷效能較單一參數(shù)有所提高。

3.4 局限性

本研究的局限性：（1）本研究樣本量較少，且大多依據(jù)影像學(xué)隨訪結(jié)果分組；（2）病灶組織成分復(fù)雜，一定程度造成ROI 測量存在偏差；（3）本研究中增強(qiáng)后syMRI 序列掃描時(shí)間是在注入對比劑后約1 min 30 s，這一掃描時(shí)間點(diǎn)是否為采集的適合時(shí)間點(diǎn)，有待進(jìn)一步研究；（4）未行3D-ASL 及DSC 兩種不同灌注成像CBF值比較，這為我們今后研究提供了方向。

綜上所述，本研究采用syMRI 聯(lián)合3D-ASL 鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展，結(jié)果說明該方法具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，為兩者的鑒別診斷提供了一種有意義的功能成像方法。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。