磁共振成像對老年性癡呆患者海馬解剖結構的評估價值研究

郭浩，和榮麗

作者單位：山西醫科大學基礎醫學院人體解剖學教研室，太原 030001

老年性癡呆是由腦部疾病所致的綜合征，比較常見的類型為阿爾茨海默病（Alzheimer's disease, AD），以60 歲以上老年人多見，臨床可表現為記憶力減退、情緒、行為異常、人格障礙等[1-2]，在威脅患者生存質量的同時，亦給家庭、社會帶來沉重負擔[3-5]。據流行病學統計，我國現有老年性癡呆患者超過600萬例，占世界總病例數的1/4[6]，而隨著我國老年人口比重的日益增長，老年性癡呆患病率明顯提高。老年性癡呆起病隱匿，早期可無癥狀，大部分患者在確診時已出現不可逆神經元變性，預后較差。為了減輕由老年性癡呆所造成的家庭、經濟負擔，提高患者生存質量，早期診斷和干預治療顯得尤為重要。MRI 技術是臨床常用影像學檢查方法，適用于神經系統、腦部疾病等多種疾病的檢出，具有無創、經濟、可重復性強等優勢，應用日益廣泛。大量研究表明[7-9]，人體海馬結構（hippocampal formation, HPF）位于側腦室顳角底部，與近期記憶、存儲有關，還參與情緒反應、控制和其他內臟活動。目前已證實的與HPF 形態改變有關的疾病包括AD、抑郁癥、精神分裂癥以及顳葉癲癇等[10-11]，對HPF 進行的形態學測量有助于上述疾病的早期診斷。以往的神經影像多將海馬組織作為整體結構進行評估，對海馬區MRI 數據的相關研究較少[12]。故本次研究通過對比老年性癡呆患者及健康人群的海馬區MRI 相關測量數據，以期為臨床診療提供新思路。現報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

前瞻性納入2019年7月至2021年7月在山西省汾陽醫院就診的93 例老年性癡呆患者為病例組。納入標準：（1）對近遠事記憶障礙，伴注意力不集中、判斷障礙、失語、淡漠、失認、失結構、人格改變至少一項認知障礙，社會活動能力和日常生活能力改變，符合老年性癡呆的診斷[13]；（2）年齡≥65歲；（3）癡呆相關癥狀持續存在，較為穩定；（4）顱腦MRI 顯示腦萎縮表現，腦溝擴大；（5）自愿加入本研究。排除標準：（1）血管性癡呆；（2）癲癇史或高熱驚厥史；（3）合并心血管、免疫系統等嚴重疾患；（4）依從性較差或MRI 檢查禁忌證；（5）嚴重精神疾病。另抽取同期于山西省汾陽醫院體檢的健康人群40 例為對照組。本研究經山西省汾陽醫院醫學倫理委員會批準（批準文號：SYD-202101215），入選研究對象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 MRI檢查方法

檢查前要求受試者平臥位，佩戴耳塞，保持安靜，盡量避免進行思維活動。使用Siemens magnetom skyra 3.0 T 掃描儀（德國西門子公司）、20通道相控陣頭線圈行常規MRI平掃、三維動脈自旋標記（three-dimensional arterial spin labeling,3D-ASL）成像、動態磁敏感對比增強（dynamic susceptibility contrast, DSC）和 對 比 增 強T1WI（contrast-enhanced T1WI,CE-T1WI）檢查。常規MRI 包括矢狀位T1WI、T2WI、T2WI-液體衰減反轉恢復（T2WI-fluid attenuated inversion recoery,T2WI-FLAIR。T1WI 掃 描 參 數：TR 2000 ms，TE 8 ms，矩 陣256×256，視野（FOV）220 mm×220 mm，層厚5.0 mm，層間距1.75 mm，掃描時間2 min 20 s；T2WI 掃描參數：TR 6000 ms，TE 99 ms，矩陣256×256，FOV 220 mm×220 mm，層厚5.0 mm，層間距1.75 mm，掃描時間1 min 12 s；T2WI-FLAIR掃描參數：TR 8000 ms，TE 85ms，矩陣256×256，FOV 220 mm×220 mm，層厚5.0 mm，層間距1.75 mm，掃描時間2 min 16 s；3D-ASL采用偽連續標記結合3D采集，掃描參數：TR 5000 ms，TE 36 ms，矩陣256×256，FOV 192 mm×192 mm，層厚3.0 mm，激勵次數3次，帶寬62.5 kHz，掃描時間65 s；DSC-MRI序列采用梯度平面回波成像（GRE-EPI）技術進行掃描，注射對比劑（釓噴酸葡胺注射液，馬根維顯，Bayer Pharma AG 生產，國藥準字J20130087）0.2 mL/kg，速率3 mL/s，橫斷面，TR 1400 ms，TE 32 ms，FOV 230 mm×230 mm，矩陣 128×128，激勵次數1 次，帶寬62.5 kHz，采集時間1 min 35 s。將采集到的3D-ASL、DSC-MRI 數據傳至Syngo Via工作站。

1.2.2 海馬MRI測量及數據處理

將所得原始數據上傳至西門子工作站，分別以手動勾畫、freesurfer 軟件2 種方式分割并測量海馬相關參數，取平均值。手動測量：由2名具備5年以上診斷經驗的神經影像醫師雙盲法閱片，參考海馬分割協議[14]并在解剖學專家的指導下，于冠狀位圖像手動勾畫海馬邊界，以海馬槽下方首先出現的灰質為海馬前界，自前向后逐層勾畫直至海馬后界（側腦室下角內側卵圓形灰質結界），于矢狀位圖像勾畫顱腔邊界，以枕骨大孔作為顱腔最下界，其他界限均以硬腦膜為界。測量海馬面積（hippocampal area, HFA）、海馬橫徑（transverse hippocampal transverse diameter, HTD）、海馬矢徑（sagittal hippocampal diameter, HSD）以及顳角寬度（temporal horn width, THW），所測結構均測量3 次，取平均值進行統計。為消除頭顱個體化差異影響，對測得海馬區全部原始數據經標準化處理，標準化海馬面積（standardized hippocampal area, SHFA）=面積實測值/同側端腦面積值×1000；標準化海馬橫徑（standardized hippocampal transverse diameter, SHTD）=海馬最大橫徑實測值/同側端腦最大橫徑實測值×1000；標準化海馬矢徑（standardized sagittal hippocampal diameter, SHSD）=海馬最大矢徑實測值/同側端腦最大矢徑實測值×1000；標準化顳角寬度（standardized temporal horn width, STHW）=顳角寬度實測值/同側端腦最大矢徑實測值×1000。freesurfer 軟件測量：采用freesurfer6.0 軟件進行基于個體空間的自動分割，利用高分辨率的MRI 進行大腦皮質的三維重建，手工提取ROI，上傳至intel Xeon E5-2680v4工作站。

1.2.3 內側顳葉萎縮分級

由上述2 位醫師分別對受試者的雙側海馬進行內側顳葉萎縮（medial temporal atrophy, MTA）分級評估[15]。0 分=沒有萎縮；1 分=僅有脈絡膜裂增寬；2 分=同時伴有側腦室顳角擴大；3 分=海馬體積中度縮小（高度下降）；4 分=海馬體積重度縮小。二者意見不一時經商討決定。

1.3 觀察指標

觀察指標如下：（1）比較兩組臨床資料，包括年齡、性別、受教育年限、合并疾病（糖尿病、高血壓、高脂血癥）；（2）比較兩組海馬結構測量數據及MTA 等級評分；（3）采用蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）及日常生活活動能力（Activity of Daily Living, ADL）量表對患者認知功能、自理能力進行評估，MoCA 總分值0～30 分，≥26 分為正常，＜26 分為存在認知功能障礙[16]；ADL 分值0～100 分，分值越高，自理能力越強[17]；（4）分析病例組患者海馬結構測量數據與MoCA、ADL評分的相關性。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件對所得數據進行統計分析。受試者年齡、受教育年限、海馬MRI測量數據、MoCA及ADL評分均符合正態分布用（±s）描述，行獨立樣本t檢驗；性別、合并疾病用例或構成比（%）描述，行χ2檢驗；相關性檢驗采用Pearson相關性分析；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

兩組受試者在年齡、性別、受教育年限及合并疾病構成比間差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組受試者一般資料比較

2.2 海馬結構測量數據及MTA評分

病例組患者雙側HFA、SHFA、HTD、SHTD、明顯低于對照組，而雙側THW、STHW、MTA 評分顯著高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組受試者海馬結構測量數據及MTA評分比較（±s）

表2 兩組受試者海馬結構測量數據及MTA評分比較（±s）

注：HFA：海馬面積；SHFA：標準化海馬面積；HTD：海馬橫徑；SHTD：標準化海馬橫徑；HSD：海馬矢徑；SHSD：標準化海馬矢徑；THW：顳角寬度；STHW：標準化顳角寬度；MTA：內側顳葉萎縮分級。

海馬區域左側HFA/mm2 382.95±88.24 487.45±123.08-5.533＜0.001 376.59±79.53 497.03±127.36-6.615 0.001 SHFA/mm2 72.19±17.18 85.28±20.12-3.824＜0.001 80.14±15.99 97.22±20.28-5.198＜0.001 MTA評分3.22±0.45 1.32±0.44 22.477＜0.001 3.01±0.53 1.21±0.40 19.236＜0.001右側組別病例組（n=93）對照組（n=40）t值P值病例組（n=93）對照組（n=40）t值P值HTD/mm 20.45±3.37 23.10±2.09-4.602＜0.001 20.57±3.46 24.20±1.96-6.212＜0.001 SHTD/mm 310.90±56.61 352.39±30.89-4.358＜0.001 308.85±42.11 377.28±27.00-9.464＜0.001 HSD/mm 36.81±5.71 37.26±7.27-0.383 0.702 34.52±5.90 36.15±7.19-1.366 0.174 SHSD/mm 291.15±53.21 281.77±69.38 0.848 0.400 486.21±158.03 476.43±151.12 0.332 0.741 THW/mm 19.12±4.06 17.11±4.34 2.564 0.012 18.98±3.68 16.13±4.10 3.956＜0.001 STHW/mm 295.62±56.87 253.05±51.15 4.076＜0.001 278.14±51.20 242.58±49.27 3.714＜0.001

2.3 典型病例

圖1 為1 名75 歲男性老年性癡呆患者首診、18 個月后及36 個月后海馬解剖結構改變的前后對比圖，MRI 可見患者18個月后及36個月后復診時海馬結構較首診時顯著萎縮。

圖1 男，75 歲，老年性癡呆患者首診、18 個月后及36 個月后海馬解剖結構改變的前后對比圖。軸位T2WI、T1WI及冠狀位增強T1WI顯示雙側海馬結構萎縮性改變，以右側海馬結構萎縮為著（1A～1C），結合患者臨床表現診斷為老年性癡呆。1D、1E、1F分別為首診及18個月、36個月復診時冠狀位圖像上勾畫的海馬輪廓（顏色標記為勾畫區）。

2.4 認知功能

與對照組相比，病例組MoCA 評分較低，ADL 評分較高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組受試者MoCA、ADL評分比較（±s）

表3 兩組受試者MoCA、ADL評分比較（±s）

注：MoCA：蒙特利爾認知評估量表；ADL：日常生活活動能力量表。

組別病例組（n=93）對照組（n=40）t值P值ADL評分38.40±7.71 53.47±10.30 9.307＜0.001 MoCA評分15.51±5.21 28.47±1.14 15.541＜0.001

2.5 相關性分析

相關性分析顯示，老年性癡呆患者雙側SHFA、SHTD 分別與MoCA 評分、ADL 評分呈正相關，左側STHW 值與MoCA、ADL 評分呈負相關（P均＜0.05）。見表4。

表4 老年性癡呆患者海馬結構測量數據與MoCA、ADL評分的相關性

3 討論

本研究主要探討MRI 在老年性癡呆患者海馬解剖結構評估中的應用價值，發現老年性癡呆患者海馬萎縮明顯，結合其認知功能評分，推測老年性癡呆患者海馬結構變化可早期反映患者認知功能狀態，可一定程度上評估患者認知功能損害程度。既往關于老年性癡呆患者MRI 海馬結構的形態學研究早有文獻報道，但海馬結構的研究尚處于起步階段，關于海馬區MRI 數據的相關研究并不多見。本研究將海馬結構劃分為多個亞區，有助于檢測到老年性癡呆對海馬局部結構的影響，同時通過對比分析海馬結構參數和認知功能評分的關系，能夠為老年性癡呆的早期診斷提供更多依據。此外，本研究采用手動勾畫、freesurfer 軟件2 種方式分割并測量左、右兩側海馬相關參數，取平均值，增強了老年性癡呆患者普遍存在海馬形態結構影像學改變這一結論的可靠性。此外，本研究進一步分析了老年性癡呆患者海馬結構參數與MoCA、ADL 評分的相關性，為研究老年性癡呆患者認知障礙發生的可能機制提供了新思路。

3.1 老年性癡呆患者與健康人群海馬結構MRI測量值差異

HFA、HTD、HSD 以及THW 線性測量指標已是臨床診斷海馬萎縮量化評估的常規指標[18]。海馬與人類記憶有關，左右側功能各有側重，其左側主要為詞匯性記憶，右側主要為非詞匯性記憶，這種功能的劃分對海馬的大小有無影響，目前尚無定論[19-21]。既往研究表明，人腦雙側海馬結構存在不對稱性[22]。Kim 等[23]在MRI 斷層影像上發現右側海馬體積大于左側。與其他研究不同的是，本研究對兩組受試者HFA、HTD、HSD、THW及MTA 評分進行觀測，對所得數據進行了標準化處理，結果發現病例組雙側HFA、SHFA、HTD、SHTD 值明顯低于對照組，而雙側THW、STHW 值與MTA 評分顯著高于對照組，可見老年性癡呆患者海馬萎縮明顯，使用MRI 可有效評估海馬萎縮程度，這也進一步論證了使用MRI 評估老年性癡呆患者海馬結構的有效性及合理性。Caillaud 等[24]通過分析AD 患者認知功能與海馬區MRI數據的相關性發現，AD患者的雙側THW和海馬高度與對照組比較差異顯著，本研究結果與之高度一致，提示MRI 可作為觀察測量老年性癡呆患者海馬結構的有效技術手段。國外一項研究[25]對比分析16名AD患者、14名額顳葉癡呆患者和15 名健康對照的MRI，發現區域腦容量的定量報告和常規視覺MRI合用可提高AD單獨視覺評估的敏感度和準確度。可見結合MRI 定量報告能夠更好地評估老年性癡呆患者海馬萎縮程度，提高臨床診斷的敏感度和準確度。

3.2 老年性癡呆患者海馬結構與MoCA、ADL 評分的相關性以及協助診斷老年性癡呆的可行性

Qu 等[26]研究發現，海馬萎縮可使前腦神經元特異性法尼基轉移酶（FT）和香葉烯基轉移酶-1（GGT）缺失，導致突觸可塑性降低、記憶保留和海馬樹突棘密度降低，引起認知缺陷。本研究結果顯示，病例組與對照組MoCA、ADL 評分差異有統計學意義，與既往研究[27]報道一致，說明老年性癡呆患者認知功能較正常人更差。究其原因可能是：老年性癡呆是一種慢性大腦退行性病變，可對患者的記憶以及認知等腦高級功能造成損害，如若不及時治療干預，病情逐日加重，最終會出現認知功能下降。相關研究指出，癡呆患者的認知狀態與大腦海馬結構萎縮有關[28-29]，海馬萎縮可引起大腦結構改變，影響傳入沖動與傳出沖動支配器的正常運轉，導致相應腦區的神經功能下降，隨病情進展，這些病理改變越發廣泛，進而發生記憶、認知功能障礙。O'Callaghan 等[30]研究亦表明，癡呆患者發病初期，以海馬病理學改變表現最為明顯，而海馬病理學改變可通過破壞額頂和默認網絡區域和功能完整性誘發神經退行性改變，進而影響人的思維游走水平，損傷認知功能，降低患者自理能力。本研究采用Pearson 相關性分析顯示老年性癡呆患者雙側SHFA、SHTD 值分別與MoCA 評分、ADL 評分呈正相關，左側STHW值與MoCA、ADL評分呈負相關（P均＜0.05）。說明海馬形態改變及萎縮程度與老年性癡呆患者病情程度存在一定關聯性，通過觀察測量海馬徑線、面積等MRI 定量分析指標有可能爭取早期發現、及早治療，提高患者生命質量，對于老年性癡呆患者來說是一種實用且可行的輔助診斷手段。

3.3 本研究的局限性與展望

本研究作為一項單中心對照研究，仍存在以下不足，如樣本較少，所選取的病例均為本院患者，且以男性病例居多，并未對老年性癡呆患者對于性別、年齡等方面的影響因素分別進行分析，而研究表明，不同性別、不同年齡段的海馬結構是有差異的[31-32]，建議在下一步研究中擴大樣本納入范圍，獲取更多女性樣本數據，探討MRI 對不同性別、不同年齡段老年性癡呆患者海馬解剖結構的應用價值。

綜上所述，老年性癡呆患者海馬形態結構的影像學改變明顯，MRI 檢查可準確評估老年輕度癡呆患者海馬體萎縮程度，為早期明確診斷以及后續治療方案的制訂提供理論依據。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。