慢性氣道疾病穩定期吸入藥物能力與肺功能相關性

強音 蔡永橋 杭晶卿 金姝

干粉吸入劑(dry powder inhalation, DPI)作為慢性氣道疾病穩定期的控制用藥，一直處于治療的核心地位。干粉劑療效取決于多種因素協同作用的結果，如吸入裝置、吸氣流速、患者認知程度、吸入技巧掌握、醫護指導等[1]。國內有研究者分析，慢性氣道疾病患者中DPI的正確應用率僅54%[2]。慢性氣道疾病全程管理中，指導吸入裝置正確使用貫穿整個過程，有效的指導及宣教可以改善患者的認知、依從性及技巧的掌握，吸氣流速是否達到最佳也與藥物療效密切相關。國外研究發現，使用吸入裝置的患者中，約20%～52%的患者未達到最佳吸氣流速60 L/min，影響療效及預后[3-6]。使用吸入裝置所需的最佳吸氣流速是保障有效治療的前提。目前國內測定吸氣流速的裝置尚不可及，故本研究希望通過測定吸氣流速來評估患者的吸入藥物能力，尋找吸氣流速與肺功能指標之間的相關性，來指導患者選擇有效的吸入裝置。

資料與方法

一、研究對象

選取2020年6月—2021年7月同濟大學附屬普陀人民醫院呼吸與危重癥醫學科收治的168例慢性氣道疾病患者，男女不分，年齡大于18歲。納入標準：1、慢性阻塞性肺病(chronic obstruction pulmonary disease, COPD)：符合2020年慢性阻塞性肺病全球倡議(GOLD)所定義的診斷標準[7]； 2、支氣管哮喘(Asthma)：符合2020年全球哮喘創議組織(GINA)所定義的診斷標準[8]； 3、哮喘合并慢阻肺(Asthma-COPD overlap, ACO)：同時兼具哮喘及慢阻肺的診斷標準。排除標準：1、伴有間質性肺病、肺栓塞、支氣管擴張、肺癌、肺結核等其他肺部疾病的患者；2、慢性氣道疾病非穩定期的患者；3、存在嚴重心臟疾病的患者；4、存在認知功能障礙，無法配合完成吸氣流速測定及問卷的患者；5、不愿參加本次研究的患者。本研究已獲得我院倫理委員會批準(2021rmlcky08)。

二、研究方法

1 吸入技術檢查：檢查所有患者使用吸入裝置的技術，確保吸入裝置使用規范。

2 吸氣峰值流速(peak inspiratory flow rate, PIF)測定：In-check Dial G16?(Clement Clarke International Ltd.)是專業測定吸氣峰值流速的裝置，按內在阻力共分為6級，本研究中所選擇吸入裝置為Diskus?，阻力級別為中低阻力。平靜狀態下呼氣后用力吸氣，連續測試3次，記錄In-check Dial G16?所測得3次中最大數值[9]。

3 肺功能測定：先完成PIF測定，同一日完成肺功能檢查，或記錄半年內穩定期肺功能數值。使用德國Jaeger?肺功能檢測儀測定，按《肺功能檢查指南——肺容量檢查》所要求的步驟完成[10]。

三、統計學方法

采用SPSS 23.0統計學軟件進行數據分析。不服從正態分布的計量資料以中位數M(Q1，Q3)表示，兩組間比較使用Mann-Whitney U test。非正態分布的計量資料及分類資料的相關性分析使用Spearman檢驗。服從正態分布的計量資料相關性分析使用Pearson檢驗、偏相關分析和線性回歸模型。繪制深吸氣量(inspiratory capacity, IC)判斷未達最佳吸氣峰值流速的受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve, ROC曲線)，并計算ROC曲線下面積(area under curve, AUC)、靈敏度、特異度及最佳界值。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

本次研究共納入168名穩定期慢性氣道疾病患者(表1)，男性119人(70.8%)，女性49人(29.2%)，其中慢性阻塞性肺病67人(39.9%)、支氣管哮喘94人(56.0%)、慢阻肺合并哮喘7人(4.0%)。所有納入患者平均年齡(66.48±10.77)歲，平均身體質量指數(body mass index, BMI) (23.56±3.75)kg/m2。所有入組患者的PIF均≥30 L/min。88.5%(147/168)的患者達到最佳PIF，仍有12.5%(21/168)的患者沒有達到最佳PIF。

表1 患者的一般情況資料

一、組間差異比較

以PIF 60 L/min的最佳吸氣流速為界分為兩組，比較肺功能指標(表2)，顯示肺功能指標(VT、IRV、IC、VCmax、FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF、MEF75、MEF50、MEF25、MEF75/25、DLCOSB、TLC)兩組間比較，P<0.05，差異有統計學意義。肺功能指標(MV、ERV、RV、RV/TLC、FRC)兩組間比較，P>0.05，差異無統計學意義。

表2 不同PIF組間肺功能比較[M(Q1，Q3)]

二、PIF的相關性分析及影響因素

年齡、BMI、性別、所有肺功能指標與PIF做相關性分析，可見PIF與BMI、性別相關系數分別為0.064、0.095，P值均>0.05,差異無統計學意義。PIF與年齡、肺功能指標(VT、MV、ERV、IRV、IC、VCmax、FVC、FEV1、PEF、MEF75、MEF50、MEF25、MMEF75/25、DLCOSB、VA、RV、FRC、TLC)的相關性分析結果，PIF與ERV、MEF75、MEF50、MEF25、MEF75/25、RV、FRC的相關系數分別為-0.018、0.140、0.135、0.110、0.119、0.106、0.067，P值均>0.05，差異無統計學意義；與年齡、VT、MV、FEV1、VA的相關系數分別為-0.194、0.193、0.155、0.186、0.157，P值均<0.05，差異有統計學意義；與IRV、IC、VCmax、FVC、PEF、DLCOSB、TLC的相關系數分別為0.226、0.326、0.228、0.215、0.233、0.303、0.244，P值均<0.01，差異有顯著統計學意義。PIF僅分別與IC、DLCO的相關系數r>0.3，呈弱相關；IC的相關系數r=0.326，P<0.01，差異有顯著統計學意義；DLCO的相關系數r=0.303，P<0.01，差異有顯著統計學意義。年齡及其余各項肺功能指標的相關系數r均小于0.3，無明顯相關。IC與DLCOSB相關系數r=0.677，P<0.01，差異有顯著統計學意義，存在中度相關；進一步與PIF行偏相關分析，當IC不變的情況下，DLCO與PIF相關系數r=0.124，P=0.113，差異無統計學意義；當DLCOSB不變的情況下，IC與PIF相關系數r=0.166，P=0.033，差異有統計學意義。IC與PIF做線性回歸分析,回歸方程為PIF=57.091+7.917×IC，R2值0.106，調整后R2值0.101，P<0.001，差異有顯著統計學意義。

三、未達到最佳吸氣峰值流速的臨界值界定

當PIF<60 L/min，選取IC值構建ROC曲線，IC對應的AUC值為0.814，P<0.001。IC最佳界值為1.27L時，敏感度76.2%，特異度83.0%(圖1)。

圖1 IC判斷未達到最佳PIF的ROC曲線

討 論

慢性氣道疾病是呼吸科常見病，穩定期的有效治療可延緩疾病的進展，預防急性加重，減少死亡，提高生活質量[7]。在慢性氣道疾病穩定期管理中，吸入給藥是目前治療的基石，DPI是最為常用的吸入劑型。DPI主要通過吸氣流速獲得有效的藥物劑量沉積于肺內，發揮治療作用，吸氣流速的大小直接影響藥物的療效。目前，現有DPI裝置均要求最佳PIF為60 L/min，最低PIF為30 L/min[1]。未達到最佳PIF可能導致療效的差異[4]。

本研究納入的穩定期患者均能達到最低PIF，但仍有12.5%(21/168)的患者沒有達到最佳PIF。以最佳PIF 60 L/min為界分為2組，顯示兩組人群年齡存在明顯差異，未達到最佳PIF的人群年齡較大，隨著年齡增大，可能導致PIF的降低。兩組間肺功能的多項指標存在顯著差異性，未達到最佳PIF患者的肺功能，特別是通氣功能指標，均低于達到最佳PIF的患者，提示通氣功能對是否達到最佳PIF存在一定的影響。

進一步將肺功能所有指標與PIF做相關性分析可見，IC是與PIF相關性最大的肺功能指標。IC是指從平靜呼氣末作最大吸氣時所能吸入的氣體量，是潮氣量和補吸氣量之和，是衡量最大通氣潛力的一個重要指標。兩者行線性回歸分析可見，IC與PIF呈因果關系，當IC值越大，PIF值也隨之增大。當患者更加用力深吸氣時，可以提高PIF值。調整后R2值0.101，有一定擬合度，為10.1%，表明PIF可能受多種因影響，IC只是其中之一。本研究以IC值判斷未達到最佳PIF的ROC曲線，最佳界值為1.27L，特異度與敏感度均較高，提示如果IC值未達到此界值， PIF達不到最佳的可能性較大。

指導慢性氣道疾病患者使用吸入裝置時，能夠了解其是否掌握了吸入技術，但吸氣流速是否達到最佳無法判斷。Yokoyama H.等研究發現，當最大吸氣流速分別為90 L/min、60 L/min、40 L/min、30L/min、20L/min ，所對應的藥物釋放量分別為11.3 μg、10.1 μg、8.4 μg、6.6 μg、2.9 μg 。說明隨著最大吸氣流速的降低，特別是低于最佳PIF時，藥物釋放量明顯減少，意味著藥物肺內沉積率下降[11]。Loh C.H.等研究闡明當慢阻肺患者PIF≤60 L/min，1年內急性發作次數增多，90天再住院率增高[4]。目前In-check Dial G16?裝置在我國尚不可及，通過測定吸氣流速選擇患者用藥裝置，存在一定困難。肺功能在我國二級以上的醫院已成為一項普及性高、接受度高的檢查，并已逐漸在社區醫院開展，是評估慢性氣道疾病嚴重度的一項可靠指標。本研究發現當肺功能指標IC<1.27L時，可能出現PIF達不到最佳的情況，從而篩選出這部分人群，更關注這類人群的DPI使用情況，評估吸入藥物能力，必要時更換吸入裝置，改善疾病的預后。

綜上所述，在常見的慢性氣道疾病穩定期治療中，選擇吸入藥物裝置前，行肺功能檢查可評估患者吸入藥物能力，給予一定的指導作用。本研究亦存在一定局限性，納入人群以男性為主，納入的總人數偏少，未對慢性氣道疾病種類分層分析。雖然IC與PIF存在一定的正相關性，但擬合度偏低，說明還有其他因素亦可導致PIF未達到最佳。這些需要在進一步的研究中完善。