不確定型UIP并肺動脈栓塞1例及文獻復習

龍運芝 饒珊珊 譚宇 張湘燕 邵松軍

特發性肺纖維化合并肺動脈血栓栓塞屬于少見疾病，本文報道1例不確定型普通型間質型肺炎合并肺動脈栓塞。該患者2年前因咳嗽、活動后胸悶、氣促先后多次就診外院，未明確診斷，此次呼吸困難加重就診我院，復查HRCT提示肺纖維化進展，行冷凍肺活檢，病理結果提示普通樣型間質性肺炎，排除繼發因素后，明確診斷特發性肺纖維化，使用吡非尼酮治療3月，病情相對穩定。此次因胸悶、氣促加重入院，初診為特發性肺纖維化急性加重，予甲潑尼龍琥珀酸鈉及哌拉西林他唑巴坦治療后癥狀未緩解，行肺動脈CT檢查發現雙肺肺動脈多發栓塞灶，予低分子肝素抗凝治療，胸悶、氣促癥狀緩解，病情平穩后出院，目前正在隨訪中。現對該病例診療過程結合文獻復習進行總結。

病例資料

患者男，71歲，已婚，無業。因“咳嗽伴胸悶、氣促2年，加重3天”入院。既往高血壓病史7年，長期口服硝苯地平緩釋片(10mg/天)，血壓控制尚可。吸煙20+年，15支/天，已戒10年。患者2年前無明顯誘因出現咳嗽，偶咳少許白色粘液痰，爬樓梯、快走后胸悶、氣促明顯，無胸痛、心悸、黑朦、暈厥等不適，曾多次就診外院，予抗感染等治療后癥狀未見明顯好轉；數月前活動后胸悶、氣促再發加重，就診當地某三甲醫院，行肺部CT檢查提示間質性肺炎，予口服潑尼松治療半年。3月前患者上述癥狀加重，遂就診我院，行氣管鏡下冷凍肺活檢，送檢廣州醫科大學附屬第一醫院病理結果回示普通樣型間質性肺炎，排除其他繼發因素后，最后明確診斷特發性肺纖維化，予吡非尼酮抗纖維化及對癥支持治療癥狀減輕后出院。3天前患者受涼后咳嗽加重，伴有咳少量白色粘液痰，感胸悶、氣促加重，稍活動后即出現，無畏寒、發熱，無胸痛、心悸、咯血，遂就診我院門診，為進一步治療收治入院。入院查體：T 36.3℃，P 100次/分，R 23次/分，P 121/81 mmHg，神志清，急性重病容，口唇輕度發紺，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及Velcro啰音；心律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音，雙下肢無水腫。輔助檢查：(2020年2月24日)肺功能：中-重度限制性通氣功能障礙，彌散功能中度減退。(2020年2月23日)肺部高分辨CT:1)雙肺間質性肺炎，右肺為著，右肺上葉支氣管擴張。2)縱隔多發淋巴結顯示，部分增大。(2020年2月25日)肺泡灌洗液分類計數：(肺泡灌洗液LCT)查見：該標本由上皮成分及炎細胞成分共同構成：1)上皮細胞成分占總體細胞約20%：包括鱗狀上皮細胞、纖毛柱狀上皮細胞，2)炎細胞成分占總體細胞約80%：以下為炎細胞分類：其中組織細胞約80%、中性粒細胞約15%、淋巴細胞約5%。(2020年2月28日廣州醫科大學附屬第一醫院) 肺組織病理:符合普通樣型間質性肺炎。類風濕因子、抗環瓜氨酸肽抗體、抗核抗體譜、抗中性粒細胞胞漿抗體譜、肌炎抗體譜未見異常。此次入院后輔助檢查：凝血機制示凝血酶原時間 11.1 sec，凝血酶原INR值 0.96，部分凝血酶原時間 33.6 sec ↑，凝血酶時間 26.0 sec ↑，血纖維蛋白原量 1.95 g/L，D二聚體 0.34 μg/mL，纖維蛋白降解產物 1.2 μg/mL。血氣分析：(FiO229%)PH 7.37 PCO248 mmHg, PO2119 mmHg。白細胞、中性粒細胞百分比及絕對數，高敏肌鈣蛋白I、C反應蛋白、電解質、BNP、心肌酶譜等檢查未見異常。血沉 18 mm/h ↑，心電圖：竇性心律。常規心臟超聲檢查：心臟形態結構及瓣膜形態活動未見明顯異常。左室舒張功能正常，左室收縮功能測值正常。(2020年6月7日)肺部高分辨CT平掃:1)雙肺間質性肺炎較前加重，右肺多發支氣管擴張較前加重。2)新增縱隔積氣。3)縱隔淋巴結稍腫大，部分較前稍減小。

結合患者病史及輔助檢查，考慮特發性肺纖維化急性加重，予氧療、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、復方磺胺甲噁唑片及伏立康唑片抗感染，并予甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg 靜滴 qd治療5天后改為40 mg 靜滴 qd 7天，經上述治療后患者胸悶、氣促未見明顯好轉，遂復查(2020年6月15日)肺動脈CT成像:1)右肺上葉尖后段肺動脈、左肺下葉前外底段肺動脈管腔內見片狀密度減低影，肺動脈栓塞征象。2)提示肺動脈高壓。診斷急性肺栓塞 低危組，予依諾肝素鈉 100U/Kg Q12 h抗凝治療，胸悶、喘息癥狀緩解，病情平穩后出院，目前正在隨訪中。現對該病例診療過程，結合文獻復習進行總結。

討 論

特發性肺纖維化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF)以進行性呼吸困難伴有刺激性干咳為特點，體查雙肺可聞及Velcro啰音，典型的普通型間質型肺炎(usual interstitial pneumoniae，UIP)影像學特征是胸膜下、雙肺底分布為主的彌漫性網格影、蜂窩狀影，可伴有牽拉性支氣管擴張，病理表現為普通型間質性肺炎，其發病率和患病率在世界范圍內呈上升趨勢，診斷后，中位生存時間為2～3年[1]。美國胸科協會聯合歐洲呼吸病學會、日本呼吸病學會及拉丁美洲胸科協會，聯合發布了2018特發性肺纖維化診斷指南，指南對肺活檢方面的內容指出[2]：(1)對首次就診、原因不明確的間質性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)且懷疑IPF，HRCT上表現為可能UIP、不能確定UIP以及其他非UIP診斷的患者，建議行支氣管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage，BAL)細胞學分析、外科肺活檢(surgical lung biopsy，SLB)，對經支氣管肺活檢(tranbronchial lung biopsy，TBLB)和冷凍肺活檢(transbronchial cryobiopsy，TBCB)未形成推薦意見。(2)對于初診懷疑IPF的ILD，HRCT表現為UIP的，建議不做BAL細胞學分析、SLB、TBLB和TBCB。指南[2]指出高分辨率CT(HRCT)及肺功能檢查，能診斷IPF，但對某些影像學不典型的UIP，極難明確診斷，可能易延誤診療，當并發癥出現時，更易誤診為IPF急性加重而誤治。該患者2019年6月首次影像學CT提示右肺多發實變影，右上肺為主，右下肺可見牽拉性支氣管擴張，為不確定型UIP，當時未行活檢明確診斷，予口服激素治療。治療半年后，(2020年1月18日)復查肺部CT，提示右肺上葉實變增加，右肺下葉見蜂窩樣改變，均以單側肺為主。2020年2月病情加重，就診我院，肺部CT見雙肺間質性改變，雙下肺見蜂窩樣改變，右肺顯著。由于該患者影像學分布情況，并不是典型的UIP(見圖1)，為明確診斷，根據2018年指南提示[2]對該患者行右肺下葉冷凍肺活檢，并進行肺泡灌洗液計數。該肺泡灌洗液計數結果提示以炎癥細胞，特別是中性粒細胞為主；廣州醫科大學附屬第一醫院，肺組織病理鏡下見支氣管擴張，肺組織結構大部分破壞，見蜂窩肺及纖維母細胞灶，較多的淋巴細胞浸潤，支氣管動脈管壁增厚，提示普通樣型間質性肺炎伴有肺動脈高壓。結合該患者抗體篩查，肺功能檢查結果，明確診斷IPF。此次入院因受涼后咳嗽、咳痰、胸悶、氣促再發，加重入院，是否發生特發性肺纖維化急性加重？特發性肺纖維化急性加重(Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis，AE-IPF)指患者出現了不明原因的呼吸功能惡化，影像學快速進展。2019年AE-IPF診斷和治療中國專家共識指出[3]：(1)既往或當前診斷IPF；(2)通常在1個月內發生的呼吸困難急性惡化或進展；(3)胸部HRCT表現為，在原來網狀陰影或蜂窩影等UIP型表現背景上，新出現雙肺彌漫性 GGO 和(或)實變影；(4)排除心力衰竭或液體負荷過重。AE-IPF的病因目前不清，但可能與感染、誤吸、肺部手術等誘因引起的急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)有關，目前尚無特異性的實驗室檢查項目可以診斷AE-IPF，但對懷疑AE-IPF者，實驗室檢查對于鑒別診斷、合并癥處理、潛在誘發因素評估非常重要。AE-IPF預后欠佳，中位生存期約為3～4個月，雖然有許多文獻報道了AE-IPF的治療方法，但這些研究多數規模較小且沒有對比性，目前并無最佳治療AE-IPF方法[3-4]。有研究提示尼達尼布可能會降低AE-IPF的風險，并且該實驗數據提示尼達尼布能改善AE-IPF的預后[5]，但這些數據尚需進一步的試驗去證實。

圖1 肺部CT檢查結果

圖2 右肺下葉冷凍肺活檢病理結果(HE染色×100)

而該患者影像學CT并不符合AE-IPF，結合此次入院患者血像感染指標升高不顯著，不支持AE-IPF診斷，但患者HRCT提示縱隔積氣，表示存在縱隔氣腫(pneumo-mediastinum，PM)。縱隔氣腫可能為自發性、外傷性或醫源性引起，相較于IPF常見的肺癌、肺氣腫、肺動脈高壓等合并癥，縱隔氣腫極少見，查閱國內外文獻，僅見極少數病例匯報，且發生縱隔氣腫的IPF患者，幾乎均有使用糖皮質激素史[6]。目前對于間質性肺疾病與縱隔氣腫的研究在結締組織相關間質性疾病中較多見，自發性縱隔氣腫是結締組織疾病的一種嚴重并發癥，患者可有發熱、氣促等表現，其中并發PM最常見的結締組織疾病為皮肌炎/多發性肌炎，運用激素治療可能更易發生PM[7]，在另一項研究里亦發現，肺部影像學以空腔樣表現為主的原發性干燥綜合征患者，同樣易并發PM，且該研究組患者多數使用激素治療[8]。本例患者亦有長期使用激素病史，猜測患者縱隔氣腫可能與其長期使用激素及劇烈咳嗽有關。

肺栓塞是內源性或外源性栓子堵塞肺動脈或其分支引起的一組疾病總稱，其中肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism, PTE)是最常見的類型，PTE發病率高且致死致殘率很高，患者臨床表現不典型，多有呼吸困難、氣促、胸痛、咳嗽、咯血等表現，主要與栓塞面積大小、栓子性質以及患者基礎情況有關，與多種心血管疾病及肺部疾病難以鑒別，部分患者甚至以暈厥、抽搐等神經系統表現來院就診，所以輔助檢查在PTE的診斷上尤為重要。在臨床上常用到的診斷相關輔助檢查，有血漿D-二聚體、血氣分析、心肌損傷標記物及心電圖、心臟彩超，確診主要依靠肺動脈CT(CTPA)、肺動脈造影及肺核素肺通氣/灌注(V/Q)顯像等輔助檢查[9]。對于IPF患者，血清D-二聚體的升高，除了需要排除肺栓塞或合并肺栓塞，同時需注意AE-IPF發生率亦增高[10]。引起PTE的栓子多來源于下肢深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)，而DVT與PTE本質為同一疾病在不同部位及病程中的表現，兩者合稱為靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)[9, 11]。

IPF與PTE、PM均具有呼吸困難、氣促、胸悶及咳嗽等表現，本例患者主要表現為咳嗽伴胸悶、氣促，無胸痛、咯血等表現，此次因病情加重入院，入院后查體，心臟查體未見異常，無雙下肢不對等腫大，入院后D-二聚體未見升高，心肌酶譜、肌鈣蛋白I未見異常，血氣分析無低氧及低碳酸血癥表現，心電圖未見典型肺栓塞表現，心臟彩超未見異常，入院后行肺部高分辨CT亦無肺栓塞表現，但可見少量縱隔氣腫。因患者縱隔氣腫量少，患者癥狀加重，我們首先考慮診斷特發性肺纖維化急性加重。對于該患者，呼吸困難原因我們很容易就誤認為AE-IPF，但我們忽略了一個重要內容，那就是肺栓塞臨床表現多樣，與特發性肺纖維化均常見呼吸困難、干咳等表現，且IPF易發生栓塞性疾病[12-13]，兩種疾病有可能共同存在，加重患者呼吸困難。

臨床上對PTE的疑診，常依靠患者的臨床表現、VTE高危因素以及D-二聚體的升高。臨床上以500 ug/L為界值，低于500 ug/L則為陰性，本例患者D-二聚體陰性，我們首先便放下了警惕。事實上，雖然D-二聚體診斷PTE敏感性達92%～100%，但作為交聯纖維蛋白的產物，D-二聚體作為纖維蛋白溶解過程的標記物，臨床上感染、手術、腫瘤等都可引起增高，且隨著年齡增加，D-二聚體升高水平特異性也下降，故而對PTE診斷特異性不高，但對于臨床癥狀不典型的非高危患者，可用作排除診斷[9, 14]。其次，該患者心電圖未見QRS波、T波改變。PTE常見的臨床表現有V1～V4的T波倒置，SI、QIII、TIII組合或單獨出現，同時也可能有不完全性右束支傳導阻滯、肺性P波等可能，只有少部分患者可見典型的SIQIIITIII改變，總體而言，表現并不典型[9, 15]。該患者心電圖未見任何QRS波、T波改變，進一步促使我們忽略PTE可能。再次，該患者入院時雙下肢無疼痛、不對等腫大等表現，并無VTE相關體征，我們進一步忽略了PTE與IPF并存可能。最后，該患者肺部CT可見縱隔積氣，我們認為縱隔積氣加重了患者的呼吸困難，由于患者的各項表現都可解釋，我們接診患者時并未考慮合并PTE。

該患者入院后結合病史及輔查，初步考慮為AE-IPF，入院后便予氧療，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、復方磺胺甲噁唑片、伏立康唑片抗感染，并用乙磺酸尼達尼布聯合吡非尼酮抗纖維化，國際和國內關于IPF治療指南推薦酌情使用激素治療急性加重患者[3, 12]，但是無明確的證據支持[3]。本患者予加用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80mg 靜滴 qd治療5天后改為40mg 靜滴 qd 7天。經上述治療后患者胸悶、氣促未見好轉，患者呼吸困難的主要原因，真的是AE-IPF嗎？經過抗感染及激素治療后，患者胸悶、氣促癥狀緩解不明顯，患者D-二聚體雖不高，但不除外PTE可能。再次復習患者病史及檢索相關文獻，曾有多個研究提示相較于對照組，IPF患者有更高的VTE風險[16-18]，且患者近期因活動后胸悶、氣促加重，臥床休息，目前呼吸困難，需警惕PTE可能，完善CTPA檢查，最終確診PTE，結合患者臨床特點以及輔助檢查，分組為低危組；依據2018年中國肺血栓栓塞癥的診治與預防指南[9]，住院期間給予依諾肝素鈉 100 U/kg Q12 h,抗凝治療，經治療后患者病情平穩后出院。針對患者出院后抗凝藥物選擇，復習相關文獻提示在一項大規模隊列研究中對比了直接口服抗凝藥物和華法林治療對間質性肺病結果的影響，其中華法林增加了死亡率，直接口服抗凝藥對間質性肺病無移植生存率沒有影響[19]。依據我國PTE指南和文獻報道，該患者出院后口服利伐沙班片抗凝治療。針對患者IPF，該患者入院前長期服用吡非尼酮，考慮到該藥有呼吸困難的不良反應[20]，且對吡非尼酮及尼達尼布的META分析提示[21]，雖然兩種藥物均能有效的減少用力肺活量的下降且安全性良好，但只有尼達尼布對急性加重和死亡風險有顯著的保護作用，故而繼續予乙磺酸尼達尼布軟膠囊抗纖維化治療。

總 結

通過對本例患者診治過程，應該認識到，特發性肺纖維化易合并栓塞性疾病，對于該類疾病患者，如出現呼吸困難加重，需警惕是否合并急性肺栓塞。其次，對于臨床癥狀明顯的患者，D-二聚體陰性，不應該作為排除急性肺栓塞的依據，應根據患者實際情況，完善相關輔助檢查，減少誤診及漏診可能。出院后隨訪至今(2021年12月31日)，患者一般情況良好，病情平穩。