≥75歲急性缺血性腦卒中患者腎小球濾過率估算值對1年死亡的影響研究

張瑜瑜，劉仲仲，張 娜，藺雪梅，王 芳，吳松笛

(陜西省西安市第一醫院，西北大學附屬第一醫院神經內科，陜西 西安 710002)

全球疾病負擔研究顯示，腦卒中僅次于缺血性心臟病，是導致患者死亡和殘疾的一個重要原因[1]。我國屬于人口大國，隨著社會人口老齡化加重，老年人已成為腦卒中的高危人群，已受到學界的廣泛關注[2]。查閱文獻發現，盡管已有相關研究關注老年腦卒中患者，但高齡，尤其是年齡≥75歲的急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke, AIS)的預后及其相關危險因素還較少有研究報道。估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)作為評估腎臟功能較好指標被多數研究用于分析腎功能損傷與相關疾病及其預后的關系[3-4]。研究顯示，腎臟功能損傷與心腦血管疾病及其不良結局獨立相關[5-7]，然而，目前國內≥75歲AIS患者eGFR與腦卒中后發生1年死亡的相關研究較少。基于此，本研究利用西安腦卒中數據庫登記研究平臺，探討西安地區≥75歲AIS患者eGFR水平與1年死亡的關系。報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 前瞻性連續收集2015年1—12月于陜西省西安市4所市級三甲醫院神經內科住院治療的年齡≥75歲的AIS患者506例，平均年齡(79.7±4.2)歲，其中男性265例(52.4%)，女性241例(47.6%)。納入標準：①臨床診斷為AIS(包括腦梗死和短暫性腦缺血發作)，符合世界衛生組織診斷標準，并經頭顱CT或MRI證實；②年齡≥75歲；③同意參與本研究并簽署知情同意書。排除標準：①合并導致神經功能病變的非腦血管病，如原發腦腫瘤、腦轉移瘤、硬膜下出血、顱腦外傷等；②非AIS患者(包括腦出血、蛛網膜下腔出血)；③發病至入組時間≤7 d；④拒絕參與本研究及失訪者。

本研究經醫院倫理委員會審核通過，倫理批準號[2014倫審(5)]。

1.2方法 從3 117例急性腦卒中患者中，排除非AIS患者416例，年齡<75歲的患者1 426例、發病前改良Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)評分>2分72例，無eGFR值14例，1年失訪53例，最終納入年齡≥75歲的AIS患者506例。將納入的患者按照eGFR水平從低到高的水平排序后進行四分位分組(Q1組～Q4組)，Q1組127例，Q2組126例，Q3組126例，Q4組127例。各組分界范圍分別為：Q1≤60.2 mL·min-1·(1.73 m2)-1,Q2 60.3～70.7 mL·min-1·(1.73 m2)-1,Q3 70.8～78.1 mL·min-1·(1.73 m2)-1,Q4≥78.2 mL·min-1·(1.73 m2)-1。eGFR是根據慢性腎臟病流行病學協作肌酐方程來計算[8]。采用改良mRS評分量表評估發病前的致殘情況；采用美國國立衛生研究院腦卒中量表(national institutes of health stroke scale,NIHSS)評估神經功能損傷程度。吸煙定義為：發病前至少吸煙1支/d，且連續或累計6個月以上；戒煙是指曾經達到吸煙的定義標準，但已經連續6個月不吸煙；飲酒定義為發病前50 mL/周左右白酒的標準飲酒量。其他相關定義與中國人顱內動脈粥樣硬化研究相同[9]。死亡定義為全因死亡，是指因AIS住院后發生的全部死亡事件。從患者入院確診起，分別在3個月和1年時通過電話問詢患者本人或者家屬的方式對入組患者的生存狀態進行隨訪，各個時間段的隨訪誤差為7 d。終點事件為研究對象在隨訪期間發生死亡。對于連續3 d，每天3次打電話仍不能聯系或者半途拒絕繼續接受隨訪的患者視為失訪。

1.3數據收集 收集所有患者入院24 h內的相關臨床信息，包括基線人口學特征和相關資料(性別、年齡、吸煙、飲酒、體重指數、入院收縮壓、入院舒張壓和心率)、既往病史(既往卒中)、合并癥(合并肺炎、糖尿病、高血壓以及心房顫動)、神經功能相關評估(入院NIHSS評分)，次日的實驗室相關檢查(總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、堿性磷酸酶、同型半胱氨酸、尿素氮、尿酸、白細胞計數)。隨訪時分別收集3個月和1年時的生存狀態。

1.4統計學方法 應用風銳統計(版本v1.3)與R軟件(版本3.3.2)分析數據。計量資料比較采用單因素方差分析和SNK-q檢驗、秩和檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。Kaplan-Meier生存分析法進行1年隨訪的生存分析。多因素Cox回歸分析年齡≥75歲AIS患者eGFR水平與1年死亡的關系。校正變量的篩選根據該變量對效應值HR的影響是否超過10%以及其臨床意義來確定。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1不同eGFR水平組患者臨床特征比較 與其他組相比，Q1和Q2組男性比例較高、平均年齡較高；與其他組相比，Q4組從不吸煙占比較高，Q1組仍在吸煙患者占比較高；與其他組相比，Q1組中合并肺炎比例、糖尿病比例以及尿素氮、尿酸、白細胞計數水平均較高，Q4組中總膽固醇較高，差異有統計學意義(P<0.05)。各組飲酒、既往腦卒中史、入院NIHSS評分、高血壓、心房顫動、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、空腹血糖、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、堿性磷酸酶、同型半胱氨酸、體重指數、入院收縮壓、入院舒張壓、心率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 不同eGFR水平AIS患者臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical characteristics of AIS patients with different eGFR levels

2.2不同eGFR水平患者3個月和1年病死率比較 3個月隨訪時死亡38例(7.5%)，Q1組3個月病死率明顯高于其他3組,差異有統計學意義(P<0.05)。1年隨訪結束時共死亡76例(15.0%)，Q1組病死率明顯高于其他3組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同eGFR水平患者3個月和1年病死率比較Table 2 Comparison of 3-month and 1-year mortality among patients with different eGFR levels (例數，%)

2.3≥75歲AIS患者eGFR與死亡的Cox回歸分析 以生存狀態(死亡=1，存活=0)為因變量，以eGFR(連續性變量)為自變量，校正相關混雜因素后，進行多因素Cox回歸分析,結果顯示，eGFR水平每升高5 mL·min-1·(1.73 m2)-1，≥75歲AIS患者的3個月死亡風險降低14.7%(HR=0.853,95%CI:0.766～0.949，P=0.004)，1年死亡風險降低12.3%(HR=0.877,95%CI:0.823～0.935，P<0.001)。將eGFR按照四分位分組后，以Q4作為參照，校正相關混雜因素后，多因素Cox回歸分析發現，與Q4組相比，eGFR處于Q1組患者的3個月死亡風險升高1.890倍(HR=2.890,95%CI:1.010～8.241，P=0.048)；eGFR處于Q1組患者的1年死亡風險升高1.267倍(HR=2.267,95%CI:1.118～4.596，P=0.023)。與Q4組相比，Q2和Q3組3個月和1年的死亡風險差異無統計學意義(P均>0.05)。趨勢檢驗結果顯示，Q4組到Q1組的3個月和1年死亡趨勢差異有統計學意義(P=0.017，P=0.013)。進一步通過Kaplan-Meier生存分析發現，與其他組相比，Q1組3個月和1年時生存率均明顯下降趨勢，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3，圖1。

表3 Cox回歸分析Table 3 Cox regression analysis

圖1 ≥75歲AIS患者eGFR四分位分組3個月和1年的生存曲線A.3個月;B.1年Figure 1 The 3-month and 1-year survival curves of AIS patients ≥75 years between eGFR quartile groups

3 討 論

研究顯示，慢性腎臟功能損傷與心腦血管疾病的發生及不良結局密切相關[10]，約38%的急性腦卒中患者合并慢性腎臟疾病。雖然既往已有研究顯示，eGFR水平與中老年急性腦卒中的發生和發展相關[11]。但關于高齡AIS患者的探究較少，本研究在既往研究的基礎上，通過西安腦卒中數據庫平臺，對≥75歲AIS患者eGFR水平與死亡的關系進行了分析。

本研究將eGFR按照四分位數分組(Q1組～Q4組)，比較不同eGFR水平1年死亡的情況結果顯示，與其他3組比較，Q1組3個月病死率和1年病死率均較高，差異有統計學意義(P<0.05)。Eun等[12]研究發現，AIS患者eGFR<30 mL·min-1·(1.73 m2)-1的住院期間病死率較eGFR≥90 mL·min-1·(1.73 m2)-1明顯較高。Li等[13]研究發現，eGFR最低分位數<45 mL·min-1·(1.73 m2)-1較最高分位數≥90 mL·min-1·(1.73 m2)-1的院內病死率明顯較高，可能由于不同的研究設計、納入患者的年齡結構以及腦卒中類型不同，本研究納入年齡≥75歲的高齡AIS患者，eGFR水平在Q1組的3個月和1年病死率約為其他組的3～4倍，和既往研究提示低水平的eGFR可顯著增加AIS患者1年死亡風險的結果一致，可能由于年齡差異，使得最適eGFR的范圍存在差異，這也提示后續的研究應繼續探索不同年齡范圍eGFR可能存在的最適范圍和閾值效應，即eGFR水平在哪一范圍時1年死亡風險最低。

為了進一步探討年齡≥75歲AIS患者eGFR水平與1年死亡的獨立作用關系，本研究通過校正性別、年齡及其他相關混雜因素后，將eGFR按照連續性變量進行多因素Cox回歸分析發現，eGFR每升高 5 mL·min-1·(1.73 m2)-1，年齡≥75歲AIS患者的3個月和1年死亡風險分別降低14.7%和12.3%；與同樣按照連續性變量處理的既往研究發現低水平eGFR與心腦血管事件的死亡風險相關的結果相似[14-15]。eGFG水平偏低預示患者可能伴發腎功能損傷，提示年齡≥75歲AIS患者若合并腎功能疾病，更易發生1年死亡。本研究進一步將eGFR按照四分位數分為四組(Q1組～Q4組)，以Q4組作為參照進行相關混雜因素校正后的多因素Cox回歸分析發現，與Q4組相比，eGFR處于Q1組患者的3個月死亡風險升高1.89倍，1年死亡風險升高約1.3倍。與Q4組相比，eGFR水平處于Q2和Q3組時，3個月和1年死亡風險差異無統計學意義(P>0.05)。與既往研究發現eGFR最低分位數的急性腦卒中患者死亡風險明顯高于最高分位數的結果相似[16-17]。本研究結果顯示，年齡≥75歲的AIS患者eGFR水平處于Q1組[eGFR≤60.2 mL·min-1·(1.73 m2)-1]較其他組更易發生3個月和1年死亡。本研究進一步通過Kaplan-Meier生存分析，比較不同水平eGFR隨著時間的累計死亡情況，結果發現，年齡≥75歲AIS患者eGFR水平處于Q1組的3個月和1年生存率均較其他組明顯降低。這一結果提示不同組AIS患者1年死亡風險的差異，年齡≥75歲的AIS患者eGFR水平與1年死亡風險存在閾值效應，臨床上對于高齡患者eGFR的最適范圍應在60.2 mL·min-1·(1.73 m2)-1以上水平。臨床醫生應該關注此類患者eGFR水平，早期給予干預和治療，將eGFR水平控制在適宜的范圍，有助于降低因合并腎功能不全導致患者發生1年死亡。

關于eGFR與年齡≥75歲AIS患者死亡的潛在機制尚不完全清楚。第一，eGFR水平與頸動脈粥樣硬化性狹窄有關，低eGFR水平患者頸動脈粥樣硬化性狹窄程度較重，且導致的病死率較高[16]。第二，低eGFR可能與非傳統的血管危險因素，如氧化應激、進紅細胞生成素分泌減少，引發血小板功能障礙，從而更易導致血栓形成，使得遠端循環灌注不足，造成嚴重的血管病變，也可能導致由代謝應激和組織缺氧引起的繼發性腦損傷，促進血腫生長和血腫周圍水腫，最終加重出血性中風的結局[18]。此外，與其他組相比，eGFR水平處于Q1組的年齡≥75歲的AIS患者發生3個月和1年病死率明顯較高，這可能與該組患者的臨床特征有關，包括:①男性比例較高，年齡偏高，提示年齡偏高的男性患者更需要關注eGFR的水平；②目前仍吸煙率較高，合并肺炎和糖尿病占比較高，提示低eGFR可能與高齡患者戒煙和合并癥有關，臨床醫師需要關注；③總膽固醇、尿素氮、尿酸、白細胞計數水平均較高，提示高齡AIS患者eGFR偏低可能與患者的血脂、血糖代謝異常以及炎癥反應等因素有關，也為后續繼續深入探索eGFR與高齡腦卒中發生死亡的潛在機制提供新的方向。

綜上所述，低水平eGFR是年齡≥75歲AIS患者患者1年死亡的危險因素；當eGFR≤60.2 mL·min-1·(1.73 m2)-1時，3個月和1年死亡風險均顯著升高。臨床醫生應關注中年齡≥75歲AIS患者eGFR水平，早期干預和治療，有助于降低因合并腎功能疾病導致的病死率。本研究也存在一定的局限性。首先，本研究納入的患者均來自西安市區并不能代表社區及鄉鎮該類患者的情況。第二，本次研究未納入相關藥物治療的影響，還需在后期的研究中盡可能的收集相關信息并進行深入分析。