靜息態功能MRI不同分析方法在非癡呆型血管性認知障礙中的研究進展

蔡麗娜，李曉陵，崔璇，王鵬，佟欣，魏澤宜，高勝蘭，韓勝旺，侯玉

血管性癡呆（vascular dementia, VaD）目前被認為是繼阿爾茨海默病（Alzheimer's disease, AD）之后第二大常見的癡呆類型。非癡呆型血管性認知障礙（vascular cognitive impairment no dementia, VCIND）屬于VaD 的早期階段。因其高患病率和潛在可逆性而引起關注[1]。研究表明，隨著人口老齡化進程的加快，VCIND 的患病率在60 歲以上的人群中高達46%，并可能在未來幾十年影響越來越多的患者[2]。目前還沒有完全治療癡呆癥的有效藥物。因此，VCIND的早期識別和及時干預對癡呆的防治有著極為重要的意義[3]。

神經影像學研究極大地促進了我們對VCIND發病機制的理解，其中，靜息態功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）能夠清晰地反映相關腦功能變化的特征，為我們探索VCIND自發神經活動的變化提供了廣闊的發展前景[4]。本文從rs-fMRI的角度綜述了VCIND的神經影像學研究進展，以期為進一步揭示VCIND的中樞機制提供線索。

1 rs-fMRI概述

rs-fMRI用于檢測靜息狀態下的大腦自發活動探索大腦功能[5-6]。具有相對簡單、易于操作、容易被受試者接受、便于進行大樣本量研究的特點。rs-fMRI 通過檢測受試者大腦基線狀態下的自發神經元活動，并確定相關大腦區域的網絡連接，可以提供VCIND 患者大腦功能變化的客觀證據[7-8]。目前rs-fMRI 技術在VCIND 研究中的應用主要有：低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF）、局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、功能連接（functional connectivity, FC）、圖論（腦網絡）等[9-10]。這些方法從局部到整體，既能尋找和定位與認知損傷相關的腦功能區，又能對其區域間的交互作用進行研究，已成為探討多種認知障礙類疾病神經機制的核心工具之一[11-12]。

2 rs-fMRI在VCIND研究中的應用

2.1 局部大腦活動

ALFF 是用于檢測局部腦功能區血氧水平依賴（blood oxygenation-level dependent, BOLD）信號在低頻范圍（0.01～0.1 Hz）內自發波動強度的分析方法，從能量代謝的角度反映低頻范圍內自發神經元活動[13]。ALFF值升高表明大腦區域的活動強度增加，反之表明神經元的活動強度降低[14]。林海龍等[15]研究了VCIND 與正常對照（normal control, NC）組腦區ALFF的變化，發現VCIND 患者在額下回、顳上回、島葉ALFF 值高于NC 組，而在舌回、小腦后葉、楔葉和扣帶回的ALFF 值降低，這些腦區是參與認知功能和默認網絡（default mode network,DMN）的關鍵區域。研究證實，靜息狀態下DMN 非常活躍，包括扣帶回、楔前葉、前額葉皮層和雙側顳頂葉區域，然而在某些認知任務下，這些大腦區域的活動明顯減弱，DMN與記憶、認知有關[16]。由此表明VCIND 患者相比健康人ALFF 值在靜息狀態下發生改變，VCIND患者認知功能障礙與DMN中和認知功能相關的一些腦區改變有關。段艷花等[17]研究了VCIND 組和VaD組腦區ALFF 的變化，發現VaD 和VCIND 組前額葉、額下回的ALFF值顯著降低，內側前額葉與執行功能、情緒處理和社會認知密切相關，ALFF 降低有可能導致患者執行功能和社會認知功能障礙。郭會映等[18]采用ALFF分析對比VCIND和NC組患者腦功能活動的改變，發現與NC組相比，VCIND組在內側前額葉和額下回ALFF 減低，在雙側小腦ALFF 增高，且與多個認知量表存在相關性，這些腦區參與額葉—皮層下環路，由此推測患者認知功能損害可能與前額葉—皮層下環路受損有關。此外，李磊等[19]采用rs-fMRI 對比觀察VCIND 和NC 組在5 個頻段下的ALFF 改變，并結合Pearson 相關分析評估不同頻段下腦區ALFF 值與臨床評分之間的關系，結果VCIND 患者表現出腦內額頂顳葉及小腦后葉廣泛的自發神經活動改變，ALFF 值受不同頻段的影響，額顳葉組間差異明顯。ALFF 技術可以客觀地顯示VCIND 患者與認知功能密切相關的主要腦區的變化，是探索VCIND患者神經機制的有效指標。

ReHo 方法是指使用Kendall 和諧系數測量一個特定體素與其相鄰體素時間序列的同步性[20]。ReHo值越高代表局部體素與鄰近體素的一致性越好[21]。ReHo 值與認知功能高度相關[22]。Peng等[23]使用ReHo分析觀察血管性輕度認知障礙患者局部腦活動，結果發現患者扣帶皮層、楔前葉的ReHo 值相比NC組顯著降低，這些腦區是組成DMN的關鍵腦區，且與認知功能神經量表具有顯著相關性。馮麗等[24]應用ReHo 方法研究VCIND 患者局部腦區的活動，結果發現VCIND 與NC 組相比顳葉、殼核、前額葉背側和角回的ReHo 值降低，且與執行、記憶力及視空間功能評分量表之間有顯著性差異，提示這些腦區與執行能力和信息處理功能關系密切，一旦活動異常，將導致相關功能受損[25]。上述研究表明VCIND 患者認知功能與局部腦區自發功能活動的強度和活動一致性降低有關，而部分腦區活動一致性升高可能是大腦針對VCIND 患者認知功能受損腦區的一種補償機制。然而，由于ALFF 對生理噪聲更敏感，ReHo不能消除空間配準問題，并且ReHo和ALFF目光聚焦在對局部腦區的研究上，但局部腦區的變化并不能完全解釋腦功能的異常，靜息態腦功能ALFF 和ReHo 研究對于VCIND 的意義需要進一步深入研究。

2.2 大腦FC分析

rs-fMRI FC是反映不同腦區之間、體素之間及功能網絡之間的時間相關性。VCIND 研究中常用的是獨立成分分析（independent component correlation algorithm, ICA）和基于種子點的FC分析[26-27]。ICA是一種將MR成像過程中，各種不同生理和功能信息構成的fMRI圖像信號，進行分離的分析方法[28]。它可以提取分離的靜息態網絡（resting-state networks, RSNs），以及頭部運動和呼吸等噪聲信號，從而可以確定RSNs的空間分布情況[29]。Shi等[30]運用ICA獲得了VCIND患者RSNs分布情況，并應用多變量格蘭杰因果分析（multivariate Granger causality analysis, mGCA）評估RSNs的有效連通性，結果表明VCIND與NC及VaD 患者相比，存在差異的RSNs 主要在背側注意網絡（dorsal attention network, DAN）、初 級 視 覺 網 絡（primary visual network, PVN）、次級視覺網絡（secondary visual network,SVN）、前默認網絡（anterior default mode network, aDMN）和后默認網絡（posterior default mode network, pDMN）。其中VaD 組相比VCIND 組，DAN 和pDMN 的因果關系較弱，SVN 和aDMN 的因果關系較弱。VCIND 組與NC 組和VaD 組相比，DAN 和PVN之間存在很強的因果關系，SVN和aDMN之間存在很強的因果關系。可以看出，隨著疾病的進展，RSNs的組成部分不斷變化，由于認知障礙的加重，RSN 之間的有效連接顯著減少，DAN和PVN之間連通性增加、SVN和aDMN之間連通性增加可能反映了功能網絡的重組，以補償認知功能受損。ICA不需要預先選擇感興趣區域，可以分離出每個網絡對應的獨立分量，確定網絡的空間布局，以及頭部運動和呼吸等噪聲對信號的影響，但是不能測量大腦區域的連接強度。

基于種子點的相關分析是FC 早期研究的最基本方法，也是對ICA的補充。通過FC分析方法計算某種子點與大腦其他體素或ROI 之間BOLD 時間序列的相關系數，反映大腦區域關聯度的強弱[31-32]。Sun 等[33]選取PCC 作為種子點,采用FC 分析方法研究VCIND 患者神經元之間的功能連接，結果發現VCIND患者顳中回、前扣帶回、額葉內側回、中央旁小葉的FC低于NC組，而顳下回、中央前回和頂上小葉FC 則出現增強，研究結果揭示了VCIND 患者靜息狀態神經元活動模式的變化，可能是由于皮質下缺血破壞了直接和間接連接的纖維束，引發腦區FC 減弱，部分腦區連通性增強可能是由功能腦區代償性補償認知損傷及神經可塑性機制引起的。研究表明，電針是治療VCIND的有效治療方法，但作用機制尚未明確[34]。先前的研究表明血管性認知障礙與DMN的改變有關[35]。Lin等[36]研究電針治療VCIND 的神經機制，發現針刺可以增加DMN 與疼痛、情感和記憶相關的大腦區域的連接，表明腦功能連接模式的異常改變是導致VCIND 患者認知功能障礙的中樞機制之一，電針可能通過調節DMN 的連接而改善VCIND 患者的認知功能。FC分析方法可以反映腦區之間的關聯強度，具有簡單、靈敏、易于比較組間差異的特點。然而，分析結果取決于種子區域的選擇，結果有一定的主觀性。

2.3 基于圖論的腦網絡分析

大腦是一個復雜而高效的網絡，由節點和連接節點的邊組成。常用的復雜腦網絡的指標有：局部效率（local efficiency,Eloc）、全局效率（global efficiency, Eg）、聚類系數（clustering coefficient, Cp）、標準化聚類系數（normalized clustering coefficient, γ）、小世界屬性、特征路徑長度（characteristic path length, Lp）等[37]。Eg描述了網絡對于全局信息并行處理的能力，Eg越高網絡節點間傳遞全局信息的速率就越快[38]；Lp衡量了網絡的信息并行處理的能力，Lp 增加說明了腦區之間的信息傳輸和交互效率降低[39]；Eloc 描述了網絡局部信息傳輸能力，Eloc增高網絡局部信息的速率就越快[40]；Cp往往被用來結合Lp計算小世界屬性，小世界網絡具有較高的Cp和較低的Lp，反映了大腦高效的功能分化和信息整合能力，以及人腦對各種刺激的適應性[41]。

圖論分析是一種高水平的網絡分析方法，是腦網絡分析領域的新興組成部分[42]。研究利用圖論分析方法探索了血管性認知障礙患者的腦網絡特征，發現與NC 組相比，患者組的功能網絡拓撲屬性受損，例如，Eg、Eloc、Cp 降低，Lp 增加[43]。由此可見功能網絡拓撲屬性的破壞可能導致VCIND 患者腦網絡信息整合能力下降，進而引起患者認知障礙。王金芳等[44]研究了腦白質疏松對VCIND 患者大腦功能網絡的影響，結果顯示VCIND組的小世界屬性系數低于NC組，VCIND患者的小世界網絡特性受損可能與認知障礙有關。Sang等[45]利用圖論分析了受試者腦功能網絡的變化，將受試者分為NC組、VCIND組和VaD 組，研究發現Eg、Eloc 均存在顯著的組間差異，且隨著認知障礙的加重，大腦連接網絡逐漸中斷，大腦區域之間連接的數量逐漸減少，研究還觀察到VCIND 組在涉及頂葉、顳葉皮層的幾個大腦區域中顯示出節點效率降低，VaD比VCIND組在前額葉和顳葉皮層的節點效率降低得更多。這些發現表明隨著認知障礙的增加，大腦功能連接網絡的模式被破壞，圖論的腦功能網絡的分析，可為早期發現VCIND 患者認知損害提供潛在的影像學生物標志物。基于圖論腦網絡研究的發展，有利于探索人腦在全腦網絡水平上的運作，可以對網絡化大腦系統的結構和功能提供重要的新見解，是認知神經科學發展的重要方向。然而目前大多數研究仍然是描述性的，并且完全集中在由二元組成圖的成對交互上。生成模型、動態網絡和代數拓撲學是未來幾個有前景的研究方向。隨著技術的不斷發展完善，相信圖論方法仍將是我們進一步了解大腦這一復雜的相互聯系的系統所不可或缺的工具。

3 小結與展望

文從rs-fMRI 不同分析方法闡述在多尺度腦功能水平VCIND患者認知障礙的中樞機制。其中，VCIND患者在局部自發腦活動、腦區FC、RSNs和圖論（腦網絡）水平均可出現異常改變，且與認知功能相關。rs-fMRI以可視化方式，在多維度腦功能層面初步闡明了VCIND患者認知功能障礙的中樞機制，更有助于VCIND早期診斷、疾病檢測和預后評估。

目前，VCIND 的rs-fMRI 研究還處于起步階段，研究報告相對較少，大部分研究采用的成像參數不盡一致[46]。在未來的研究中，我們應盡可能地建立大樣本中心，以此制訂標準的成像參數。此外，單一影像技術尚不能全面揭示VCIND 的中樞機制。將rs-fMRI 與其他多模態腦功能MRI 技術和神經心理學評估相結合，可以提供更完整的數據信息，從而保證研究結果的準確率和可靠性。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。