兒童髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)疾病的MRI研究進(jìn)展

李婷，陳欣，王浩入，何玲

兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病（idiopathic inflammatory demyelinating diseases, IIDDs）是一組單相或多相發(fā)作的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性脫髓鞘炎癥疾病，主要包括臨床孤立綜合征（clinically isolated syndrome, CIS）、急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis,ADEM）、多發(fā)性硬化（multiple sclerosis, MS）和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD）[1-2]。隨著對髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體（myelin oligodendrocyte glycoprotein-IgG, MOG-IgG）在IIDDs發(fā)生發(fā)展中的認(rèn)識逐漸加深，髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)疾病（myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody associated disorder, MOGAD）是近年來提出的一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，是IIDDs的一組新亞型，而MOG-IgG可能是其致病性抗體[3]。MOGAD常累及腦、脊髓和視神經(jīng)，需要個體化的臨床管理和特定的治療方案[4-5]。MOGAD主要通過臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)聯(lián)合診斷，但由于MOGAD 的臨床表現(xiàn)與IIDDs 的其他亞型存在一定重疊，MOGAD 易誤診為其他亞型的IIDDs[6]。MRI有較高的軟組織分辨率，具有多參數(shù)、多序列成像的特點(diǎn)，能夠更好顯示MOGAD與IIDDs其他亞型神經(jīng)影像學(xué)特征的差異。近年來有關(guān)MOGAD的研究主要集中于MRI常規(guī)序列上MOGAD的腦、視神經(jīng)和脊髓病灶影像學(xué)特征的總結(jié)歸納，而新序列、新技術(shù)在兒童MOGAD中的研究較少。因此，本文綜述了兒童MOGAD的臨床及MRI研究進(jìn)展，以期望提高對該病的認(rèn)識。

1 臨床表現(xiàn)

1.1 首次發(fā)作

MOGAD在兒童的各個年齡段均可發(fā)生，但主要發(fā)生在年幼兒童，中位年齡為6歲，男女患病比率無明顯差異[7]。兒童MOGAD起病多為單相過程，但也可出現(xiàn)復(fù)發(fā)—緩解的類型，部分可緩慢進(jìn)展，從而出現(xiàn)不可逆的神經(jīng)損害[8-9]。MOGAD 的臨床表型與幾種已知的兒童IIDDs 具有一定重疊，主要包括ADEM 樣表型、視神經(jīng)炎（optic neuritis, ON）表型、脊髓炎表型、水通道蛋白-4（aquaporin-4, AQP4）-IgG 陰性的NMOSD 表型等[10]。MOGAD發(fā)病時(shí)的臨床表型與患兒首次發(fā)作時(shí)的年齡密切相關(guān)。對于9 歲以下的患兒，MOGAD 首次發(fā)作時(shí)的臨床表現(xiàn)傾向于ADEM[11]。研究報(bào)道，約40%的ADEM 和近100%的多時(shí)相ADEM均存在MOG-IgG[12]。而對于9歲以上的患兒，MOGAD首次發(fā)作時(shí)的臨床表現(xiàn)更傾向于ON、脊髓炎和NMOSD[13]。當(dāng)患兒以腦病為主要癥狀時(shí)，可出現(xiàn)腦膜刺激征、顱內(nèi)壓升高的表現(xiàn)。依據(jù)顱內(nèi)病變部位不同，患兒可出現(xiàn)局灶性神經(jīng)和精神功能障礙，如癲癇發(fā)作、嗜睡和共濟(jì)失調(diào)等癥狀[14]。當(dāng)累及視神經(jīng)時(shí)，患兒可出現(xiàn)視力障礙、眼球運(yùn)動疼痛等癥狀[15]。當(dāng)脊髓受累時(shí)，患兒可出現(xiàn)雙下肢運(yùn)動感覺功能障礙、尿潴留或排便困難[13]。近年來，越來越多的MOGAD 臨床表型在不同的研究中廣泛報(bào)道。其中，皮質(zhì)腦炎（cerebral cortical encephalitis, CCE）是MOGAD 的一個新表型，屬于自身免疫性腦炎的范疇，好發(fā)于年幼兒童[16]。有研究發(fā)現(xiàn)MOG-IgG 是兒童自身免疫性腦炎最常見的自身抗體，約占兒童自身免疫性腦炎的13%，超過其他所有神經(jīng)元抗體的總和[17]。此外，還有一些非典型MOGAD臨床表型的病例報(bào)道，如MRI 僅表現(xiàn)為孤立的基底節(jié)或丘腦受累，或輕微腦部異常但伴隨難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)[18]。在以往的臨床診療中，除ADEM 以外，其他的疑似自身免疫性腦炎患者極少檢測MOG-IgG，因此了解MOGAD 的不同臨床表型有助于患者的早期診斷和早期治療[8]。近年來，MOGAD罕見的臨床表型被不斷發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)展了MOGAD的疾病譜，但僅為個案報(bào)道，尚未被系統(tǒng)闡述。

1.2 治療后復(fù)發(fā)

兒童MOGAD 治療后復(fù)發(fā)的比例約為26%，其中75%的患兒在首次發(fā)作一年內(nèi)復(fù)發(fā)[19]。MOGAD 復(fù)發(fā)時(shí)可出現(xiàn)與初次發(fā)作時(shí)不同的臨床表型，主要包括多時(shí)相ADEM、ADEM 相關(guān)性O(shè)N（acute disseminated encephalomyelitis-optic neuritis,ADEM-ON）、NMOSD 和復(fù)發(fā)性O(shè)N，但以O(shè)N 最為常見，其中年幼患兒復(fù)發(fā)時(shí)的臨床表型常為多時(shí)相ADEM[18,20]。

2 兒童MOGAD的MRI研究進(jìn)展

2.1 兒童MOGAD腦部MRI表現(xiàn)

兒童MOGAD 腦部最常見的影像學(xué)表現(xiàn)類似于ADEM，主要累及雙側(cè)大腦半球腦白質(zhì)和腦灰質(zhì)，病灶分布多不對稱、多灶性、直徑較大（軸位≥2 cm），最常見的好發(fā)部位是皮質(zhì)和皮質(zhì)旁下白質(zhì)，其次為深部白質(zhì)和深部灰質(zhì)，腦干和小腦病變較為少見[7]。病變邊緣模糊，大部分病灶不強(qiáng)化，少數(shù)病灶強(qiáng)化,這可能是由于血腦屏障的破壞程度不同。強(qiáng)化的病灶大多呈邊界不清的強(qiáng)化，活動性病灶還可出現(xiàn)散在的線狀和結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化[21]。Zhou 等[9]研究發(fā)現(xiàn)約81.43%的MOGAD 患兒出現(xiàn)腦部病灶，其中約54.35%的出現(xiàn)幕上白質(zhì)病變的患兒具有ADEM樣病灶。與非MOG-IgG相關(guān)的ADEM不同，MOGAD患兒腦部病灶更多表現(xiàn)為大的、累及雙側(cè)大腦半球的模糊的典型病灶，小的、邊界清楚的不典型病灶幾率更小。并且，MOGAD患兒小腦病變數(shù)顯著高于非MOGAD患兒，但合并脊髓炎的發(fā)生率小于非MOGAD患兒，累及脊髓時(shí)多表現(xiàn)為縱向廣泛橫貫性脊髓炎（longitudinal extensive transverse myelitis, LETM）[12,22]。一部分MOGAD 患者僅累及脊髓和/或視神經(jīng)，腦部MRI顯示正常，或腦部MRI表現(xiàn)為分布于皮質(zhì)下白質(zhì)或深層白質(zhì)的邊界不清的非特異性病變，且臨床往往不出現(xiàn)腦病的表現(xiàn)[23]。MOGAD也可以為孤立的腦干受累，MRI常出現(xiàn)邊界不清的腦干病變，通常位于橋腦、延髓或小腦腳[4]。

CCE 也是兒童MOGAD 自身免疫性腦炎的重要組成部分，表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)皮質(zhì)病變[24]。在液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）序列上觀察病變最明顯，表現(xiàn)為受累皮質(zhì)高信號，不出現(xiàn)皮質(zhì)旁白質(zhì)受累或其他部位受累，沒有擴(kuò)散受限，但部分患者可出現(xiàn)病變皮質(zhì)旁軟腦膜強(qiáng)化[25]。

部分年幼兒童初次發(fā)作或ADEM 樣反復(fù)發(fā)作時(shí)，患兒腦部病灶可類似于腦白質(zhì)營養(yǎng)不良樣的MRI 表現(xiàn)，呈腦室周圍廣泛的融合白質(zhì)異常，分布基本對稱，增強(qiáng)可出現(xiàn)結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化，但在隨訪時(shí)可消退，提示為炎性脫髓鞘病灶[26]。腦部病灶范圍累及較大，如出現(xiàn)腦白質(zhì)營養(yǎng)不良樣病灶、廣泛CCE 時(shí)，可出現(xiàn)腦萎縮的影像學(xué)表現(xiàn)[17]。患者M(jìn)RI表現(xiàn)為全腦萎縮、多灶性模糊病變和腦白質(zhì)營養(yǎng)不良樣病灶時(shí)，常常隱匿發(fā)作并緩慢進(jìn)展，且治療后癥狀改善不明顯[8]。盡管既往文獻(xiàn)對MOGAD的腦部MRI 影像學(xué)特征進(jìn)行了詳細(xì)描述，然而仍有較大比例的患者存在著非典型病變。這些非典型病變豐富著MOGAD 的影像譜，需要隨著研究不斷深入。

2.2 兒童MOGAD視神經(jīng)MRI表現(xiàn)

MOGAD 累及視神經(jīng)時(shí)常出現(xiàn)T2WI 高信號伴視神經(jīng)腫脹，或出現(xiàn)縱向廣泛的視神經(jīng)強(qiáng)化病灶，其中眼眶段最易受累，其次為視神經(jīng)管內(nèi)段和前視交叉，而視交叉和視束較少受累[27]。視神經(jīng)常出現(xiàn)強(qiáng)化，表現(xiàn)為視神經(jīng)鞘及周圍脂肪組織的強(qiáng)化，周圍強(qiáng)化是MOGAD 特征性表現(xiàn)，有助于區(qū)分AQP4-IgG 陽性的NMOSD 或MS[28]。視神經(jīng)強(qiáng)化的常見部位與最常累及的部位相同，以眼眶段受累最多見，其次為視神經(jīng)管內(nèi)段，顱內(nèi)段強(qiáng)化最為少見[29]。與AQP4-IgG 陽性的NMOSD 出現(xiàn)視神經(jīng)受累時(shí)的表現(xiàn)不同，MOGAD患者視神經(jīng)病變累及的范圍更大、更靠前，累及視盤時(shí)出現(xiàn)水腫多見，較少累及視交叉[30]。而AQP4-IgG 陽性的NMOSD 疾病出現(xiàn)視神經(jīng)受累時(shí)，常累及后段視神經(jīng)，視交叉常受累[31]。在IDDs 首次發(fā)作的患兒中，出現(xiàn)雙側(cè)視神經(jīng)同時(shí)受累是一種罕見的表現(xiàn)，但40%的MOGAD視神經(jīng)受累患者可表現(xiàn)為雙側(cè)視神經(jīng)受累，而AQP4-IgG 陽性的NMOSD 和MS 累及視神經(jīng)時(shí)常表現(xiàn)為單側(cè)病變[32-33]。

2.3 兒童MOGAD脊髓MRI表現(xiàn)

在MOGAD 的脊髓病變中，通常出現(xiàn)兩種脊髓受累模式：（1）LETM，在脊柱矢狀位上表現(xiàn)為超過三個或更多椎體的脊髓損害；（2）短節(jié)段脊髓炎，矢狀位圖像上范圍小于3 個椎體水平的脊髓病變或小片狀病變[34]。在MOGAD的脊髓病變中，兩種脊髓受累模式可以同時(shí)出現(xiàn)，但LEMT 比短小的病變更常見，且病變多不連續(xù)。病灶可累及灰質(zhì)和白質(zhì)，主要累及中央灰質(zhì)部位，典型者呈H型中央灰質(zhì)分布，增強(qiáng)呈部分輕度增強(qiáng)[35]。就病變部位而言，MOGAD 可以影響脊髓的任何節(jié)段，且常累及一個以上脊髓區(qū)域，頸、胸段脊髓是最常累及的節(jié)段，相比于其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病更容易累及脊髓圓錐[14]。MS、AQP4-IgG 陽性的NMOSD 最常好發(fā)于頸髓。AQP4-IgG 陽性的NMOSD 常累及脊髓中央灰質(zhì)，表現(xiàn)為長節(jié)段的連續(xù)中央病灶，較MOG-IgG 相關(guān)脊髓炎更常出現(xiàn)強(qiáng)化[36]，MS 多表現(xiàn)為非對稱性脊髓病灶[37]。大部分研究表明，MOGAD更常累及頸段和胸段脊髓，然而部分研究發(fā)現(xiàn)MOGAD 累及腰段脊髓和脊髓圓錐更為常見[7]。因此MOGAD 最常累及的節(jié)段仍存在部分爭議，需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。

3 鑒別診斷

MOGAD診斷依賴于臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)表現(xiàn)。當(dāng)患者出現(xiàn)腦炎相關(guān)的臨床癥狀，腦脊液中淋巴細(xì)胞增多時(shí)可能被誤診為病毒性腦炎[38]。對于不能排除病毒感染導(dǎo)致的腦炎患者，應(yīng)避免使用皮質(zhì)類固醇，但MOGAD 患者在急性期使用皮質(zhì)類固醇可減輕患者的神經(jīng)功能障礙、減少復(fù)發(fā)，因此早期鑒別兩者有助于患者的及時(shí)治療，從而改善預(yù)后[21,39]。單純皰疹病毒（herpes simplex virus, HSV）腦炎是兒童急性散發(fā)性腦炎最常見的類型。與MOGAD 常累及幕上深部白質(zhì)、皮層及皮質(zhì)下白質(zhì)不同，HSV腦炎病灶主要累及顳葉皮質(zhì)和白質(zhì)區(qū)域，且病灶內(nèi)大量腦結(jié)構(gòu)損傷，因此擴(kuò)散加權(quán)成像和增強(qiáng)的信號強(qiáng)度常明顯增高[40-41]。

此外，MOGAD還需要與IDDs其他亞型相鑒別。AQP4-IgG可以介導(dǎo)大多數(shù)NMOSD，MOG-IgG介導(dǎo)的NMOSD僅出現(xiàn)無AQP4-IgG患者中。MOGAD可表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的單側(cè)、雙側(cè)ON和脊髓炎，腦部仍可出現(xiàn)病變[42-43]。AQP4-IgG 相關(guān)NMOSD 的腦部病灶主要出現(xiàn)在AQP4 存在較多的區(qū)域，如第三腦室周圍區(qū)域、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和鄰近第四腦室的背側(cè)腦干[44]。MOGAD 患者在大腦中AQP4 豐富的區(qū)域分布后也會有損傷，表現(xiàn)出鄰近第四腦室的腦干或小腦腳邊界不清的病灶，即存在“NMOSD特異性”區(qū)域的病變[45-46]。但在AQP4-IgG 陽性的NMOSD 患者中較少出現(xiàn)ADEM樣病變，且T1低信號病變更多見[31]。與AQP4-IgG陽性的NMOSD相比，雙側(cè)丘腦病變在MOGAD發(fā)病時(shí)很常見，約60%的患者可以觀察到。小腦腳病變僅在MOGAD兒童中發(fā)現(xiàn)[26]。

4 小結(jié)與展望

MOGAD 作為近年來提出的一組IDDs 新亞型，相關(guān)研究主要圍繞在疾病的治療、轉(zhuǎn)歸以及MRI 影像特征的總結(jié)歸納，但相關(guān)的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)目前尚未形成。隨著MOGAD 的病理生理研究不斷深入，以及新的臨床表型不斷被發(fā)現(xiàn)，MRI 新技術(shù)有望從病灶功能及代謝方面提供更多的關(guān)于疾病診斷及預(yù)后的特異性信息[47]。目前，DTI是最常用的量化腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)變化的技術(shù)[48]。此外，其他新技術(shù)，如磁轉(zhuǎn)化成像、髓鞘水成像、磁化率圖等也可以量化脫髓鞘的程度[49]。磁共振波譜能從代謝方面量化脫髓鞘病灶內(nèi)軸突損傷及脫髓鞘、髓鞘再生的程度[50]。但是，目前MRI 新技術(shù)在兒童MOGAD 中運(yùn)用相對較少。隨著MRI新技術(shù)的不斷發(fā)展，這些新技術(shù)將有助于MOGAD的精準(zhǔn)診斷與預(yù)后評估。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。