MRI新技術在新生兒缺氧缺血性腦病預后評估的研究進展

何青，王娟，馬學進，李仕廣，2*

新生兒缺氧缺血性腦病（hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE）是反映圍產期或產時胎兒供血和缺氧障礙的臨床診斷[1]，具有發病率高、病死率高、后遺癥多及損傷恢復慢等特點[2]。HIE會導致如腦癱、精神遲滯和癲癇等不良神經發育結果，嚴重威脅兒童健康，還導致持續到成年期的神經發育異常[3]，故及時可靠地預測其預后結果可使臨床醫生能夠更準確地評估HIE的嚴重程度，并可能為那些死亡或神經發育障礙風險最高的患兒提供更有針對性的早期治療[4]。MRI是評估新生兒HIE最敏感、最特異的成像方式，在評估新生兒大腦病理狀況及預測發育結局方面具有顯著優勢，目前已成為HIE早期診斷及預后評估的主要輔助檢查及首選篩查手段[5]。然而，常規的MR T1WI、T2WI對HIE的敏感性較低，在缺血缺氧損傷預后評估方面有一定困難。近年來，隨著磁共振擴散加權成像（diffusion weighted imaging,DWI）、擴散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）、氫質子磁共振波譜（proton magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS）、酰胺質子轉移（amide proton transfer, APT）、動脈自旋標記（arterial spin labeling, ASL）、靜息態功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）、影像組學及深度學習等新技術的迅速發展，MRI新技術突破常規MRI 局限，在HIE 預后評估方面嶄露頭角。MRI 新技術不僅可以從形態學方面觀察HIE，還可以從結構及功能層面更真實反映HIE 的病理過程、分子變化及腦功能改變，為HIE 的早期及長期神經發育預測方面提供更多信息及手段[6-9]。本文就MRI 新成像技術對HIE預后評估的研究進展進行綜述。

1 擴散成像

1.1 擴散成像在HIE的作用

HIE 病理過程中一系列生化連鎖反應可造成神經細胞毒性作用并誘導細胞壞死和凋亡此過程中細胞內水分子受束縛、細胞腫脹加之細胞外間隙變窄，使水分子擴散明顯受到限制[8,10-11]。MRI擴散成像技術如DWI、DTI、DKI可定時、定量分析和反映組織中水分子的運動及擴散情況及白質纖維束走向問題，還可量化評估其腦損傷嚴重程度并提供微觀結構特點及變化信息，在評估HIE 神經發育預后情況方面具有重要意義。

1.2 DWI

1.2.1 機制及作用

DWI 可根據組織中水分子的運動速度差異計算表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient, ADC）從而量化組織的信號強度，以檢測細胞內外水分子擴散狀態及微觀結構特點和變化[12]。相關薈萃分析研究雖證實DWI 預測缺氧缺血腦損傷預后的特異度高達95.9%，但DWI 檢查需與其他預測因素相結合可提高其診斷準確性及預后[13-15]。

1.2.2 預后評估

DWI序列中的主要參數ADC值可量化評估HIE的腦損傷程度及病程進展，目前已被廣泛應用于不同損傷程度HIE 患兒的短期及長期預后評估。ADC 值是HIE 的重要診斷和預后工具，在不同腦區ADC 值對預后結果及不良預測敏感度不同。既往研究認為小腦、腦干ADC 值明顯降低是提示嚴重不良預后結果的敏感指標[16]，但不同研究認為深部灰質損傷對預后預測比小腦損傷更重要，且可作為不良后果的獨立預測因子[13]。HIE患兒出生后第2～3 d行MRI檢測出丘腦、內囊后肢及豆狀核ADC 值明顯降低，可提示新生兒2 歲時發生神經預后不良的可能性高[17]。近年來ADC 直方圖分析作為一種新型圖像分析方法，因其提供更多定量信息且可同時獲得多個直方圖參數在HIE 的預后評估中展現出獨特優越性。研究初步顯示，HIE 組中ADC 相關參數如ADC 平均值、最大值、最小值及l0%～90%百分比ADC 值等均與新生兒行為神經評分（neonatal behavioral neurological assessment,NBNA）呈正相關，NBNA評分越低，患兒病情越嚴重；提示ADC直方圖參數能有效預測預后及評價新生兒腦損傷情況[18-19]。目前關于HIE 患兒應用MRI 的ADC 直方圖參數進行預后評估的效果研究較少，但仍需大量研究證實其對HIE 的預后評估價值。

1.3 DTI

1.3.1 機制及作用

DTI不僅可獲取不同方向的水分子擴散信息，還可反映神經束的走形、分布及排列情況，在量化分析HIE腦白質通道受損如中斷、破壞等情況中具有顯著優勢，目前已被用于HIE的診斷及預后預測[20]。DTI 定量參數如分數各向異性（fractional anisotropy,FA）、ADC 等可以為HIE 相關的組織損傷提供一些見解。研究證實，FA和ADC值可更敏感、客觀地揭示白質微結構變化與神經發育之間的關系[21]。

1.3.2 預后評估

使用ADC 和FA 檢測HIE 損傷程度和預后方面具有優勢，但FA 值較ADC 更加敏感，低FA 代表纖維束結構完整性破壞。相關研究證實，HIE深部灰質核團FA下降可提示預后不良，FA和ADC 同時降低時可提示嚴重甚至死亡的不良預后結果，但部分出現FA值降低而ADC值無降低的腦區在隨后發育過程中出現了對應部位發育受損，這進一步證實FA 值在檢測HIE 預后預測方面更優于ADC 值[22]。另外，FA 值降低幅度越大，預后結局越差。相關研究結果證實，FA 值≥0.395 常提示預后良好，低于該值則降低幅度與預后不良呈正相關[23]。尤其在連接左右半球連合纖維束的內囊后肢及胼胝體區域，內囊后肢FA 值降低與預后較差相關，而胼胝體損傷中FA 值越低，不良后果越嚴重[24]。此外，FA 值和神經運動評分聯合評估HIE 診斷及預后效能有所提高[25]，將DTI與其他預測因素聯合使用可為HIE預后預測提供可靠依據，故未來需進一步探索DTI與其他預測因素聯合研究在預后評估的價值。

1.4 DKI

1.4.1 機制及作用

DKI 主要參數包括平均擴散峰度（mean kurtosis, MK）、峰度各向異性（kurtosis anisotropy, KA）、平均擴散率（mean diffusivity, MD）等，可敏感反映組織微觀結構的復雜程度，如纖維交叉走向情況、水分子各向異性擴散程度及病理變化[26]，結構越復雜，MK 值越大，結構越緊密，KA 越大；且在識別軸突損傷方面，DKI 較DTI 更具優勢，故能夠更準確評估HIE 及其預后[16]。

1.4.2 預后評估

目前DKI 在缺血性腦卒中研究中取得了初步進展。多項研究證實了DKI 能較DWI 更早且更準確區分出可修復病變及梗死核心，可識別早期再灌注后病變可以恢復的部分，提高了對缺血性腦卒中的缺血核心及可恢復半暗帶識別特異性[27]。DKI 在缺血研究方面取得的進展進一步證實DKI 在反映損傷區域實際情況及預測損傷恢復部分的前景[28]。基于DKI 的HIE 動物模型研究也在診斷、治療及預后方面取得初步進展。MK 圖可識別、區分HIE 中軸突損傷及髓鞘損傷并判斷其嚴重程度，還可反映神經保護干預后HIE 水腫減輕情況，在精準診斷和個體化治療中發揮重要作用[26]。此外，MK 是一個評估缺氧缺血性腦損傷更穩定的指標，MK 值越高，MD 值越低，表明預后不良[20]。DIT在精確預測預后方面具有廣闊前景，但目前基于DIT 應用在HIE 的研究存在樣本量小、單中心、缺乏多點動態采集圖像及后處理簡單的缺點，仍需進一步研究以更客觀和精準地評估其在HIE預后評估的效能。

2 灌注成像

2.1 灌注成像在HIE的作用

HIE腦損傷過程中血流動力學改變影響損傷的程度及病程進展，了解HIE 再灌注損傷過程對患兒準確的預后評估極為重要。常規MRI 序列及DWI 不能反映HIE 的腦血流量變化，而灌注成像如ASL、動態磁敏感對比（dynamic susceptibility contrast, DSC）、體素內不相干運動（intra voxel incoherent motion, IVIM）成像可定量分析組織的毛細血管水平血流灌注情況，反映HIE 缺血—缺氧—再灌注情況下腦組織的血液動力學狀態，觀察微循環對腦部缺血缺氧損傷的反應。腦血流量（cerebral blood flow, CBF）的評估有助于確定腦損傷程度和識別修復相關過程，為預測高危新生兒群體的短期和長期不良結局提供有價值的信息。

2.2 ASL

2.2.1 機制及作用

ASL 灌注使用磁性標記的血—水質子作為內源性擴散示蹤劑來估計全腦灌注情況，具有無創、重復率高、無需外源性對比劑注射或電離輻射照射等特點。ASL 可敏感評估并定量分析不同腦區損傷相關的腦血流量改變，能發現常規磁共振不能觀察到的微小異常腦灌注。

2.2.2 預后評估

ASL 能更早、更大范圍顯示缺血病灶，在反映自身CBF 重新分配修復缺血損傷而導致的再灌注現象中具有顯著優勢。用ASL 精確量化HIE 的CBF 改變能反映早期腦灌注異常，使其可作為提示新生兒腦損傷的預后發展的指標[29-30]。無論腦灌注升高及減低，均可能提示不良預后結果。Zheng等[31]研究中發現，HIE患兒中Papez回路中觀察到腦灌注不足提示短期預后不良結果；李玉澤等[32]基底節及丘腦灌注明顯升高提示預后不良，說明ASL可揭示HIE患兒缺氧—缺血—再灌注損傷的病理過程，并通過灌注情況對HIE 神經發育結果進行預測。研究還發現CBF 對HIE 患兒預后評價的敏感度及特異度均高于ADC，證實ASL 對足月HIE 患兒預后的預測價值高于DWI。然而，ASL 聯合NABA 評分研究表明基底節區和丘腦的灌注越高，NBNA評分越低，預后可能越差[29]。此外，基于自動分割ASL觀察HIE腦灌注變化研究提出，HIE腦損傷晚期持續高灌注提示梗死區域嚴重，常伴有預后不良結果[33]。目前DSC因其需要注射對比劑，在新生兒腦成像方面的應用受到限制；IVIM雖能更真實反映血流灌注及動態血流，在HIE 預后評估方面具有潛在價值，但相關臨床應用報道較少，仍需要更進一步的研究。

3 腦能量代謝MRI成像

3.1 腦能量代謝MRI成像在HIE的作用

HIE的發生發展主要包括原發性細胞損傷、窒息復蘇及遲發性細胞損傷3個階段[34]。在此缺氧缺血期間，腦組織及細胞內環境會變化，從而影響腦代謝情況。常規MRI 技術在組織和細胞水平上評估缺氧后內部環境變化及腦代謝方面存在局限。隨著新興功能MRI 技術如1H-MRS、APT 成像的快速發展，檢測新生兒HIE 內部環境變化及腦代謝的方法得以進一步擴展，并在HIE的早期神經發育預測方面發揮一定潛在價值。

3.21H-MRS成像

3.2.1 機制及作用

1H-MRS可以檢測新生兒大腦中與N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartic acid, NAA）、膽堿（choline, Cho）、肌酸（creatine,Cr）和乳酸（lactic acid, Lac）等代謝物的存在并顯示出信號峰，以實時顯示腦組織的代謝情況，越來越多地被用作HIE預后預測的獨立定量工具[35]。

3.2.2 預后評估

1H-MRS 技術可從細胞水平上反映組織代謝變化并根據代謝物比例的變化情況預測HIE 早期神經發育結果。研究揭示了1H-MRS 測得的NAA 可能是更可靠的預后預測因子，丘腦及基底節NAA 含量的下降多提示患兒可出現如腦癱、智力障礙、死亡等預后不良結局[36]。1H-MRS 衍生的丘腦Lac/NAA 峰面積比是HIE嬰兒神經發育結局的有力預測指標，并已被用作HIE臨床神經保護研究的替代結果指標[37]。Barta等[38]進一步揭示了丘腦中肌醇/NAA 比率與預后結果的相關性最強。然而，以上關于1H-MRS 對HIE 預后評估的研究均為單中心研究，Lally等[39]在此基礎上進行前瞻性多中心隊列研究發現，丘腦NAA 濃度在預測新生兒腦病后2 年后神經發育結果方面具有最高的準確性，其敏感度和特異度分別為100%、97%，且與2歲時認知、語言和運動領域的表現相關。目前研究還證明，受低溫治療對大腦能量代謝影響，1H-MRS在HIE預后評估的能力可能會改變，但仍需進一步研究重新評估1H-MRS 預測低溫治療后HIE預后的準確性和可靠性[40]。

3.3 APT成像

3.3.1 機制及作用

APT 成像是一種可無創地在細胞和分子水平上檢測到在3.5 ppm 的電場下共振的多種內源性蛋白質的化學交換飽和轉移技術。APT 信號強度主要取決于酰胺質子和水質子之間的交換率，并與蛋白質含量、PH 值和溫度有關。APT 成像可發現缺血損傷前后PH 值的顯著變化，可對缺氧缺血期間大腦內部環境中分子病理生理變化進行直接評估和更準確識別[41]。

3.3.2 預后評估

APT 成像對腦內蛋白質濃度及PH 值的檢測不僅能夠反映不同胎齡不同腦區髓鞘發育情況，還能夠反映病灶損傷的時期，為梗死發生的時間提供信息[42]。此外，APT 成像可顯示了腦組織內乳酸含量及APT 值的動態變化過程，反映PH 變化具有特異性且與乳酸水平存在時間關系，幫助我們進一步了解腦損傷灌注改變過程中腦組織能量代謝、代謝紊亂的病理生理分子變化[43]。APT成像還具有區分缺血和梗死的獨特優勢，在識別的缺血或梗死范圍方面優于DWI 和灌注加權成像，大大提高了診斷準確性和預后能力[44]。APT 成像可以根據組織的內部環境追蹤病理生理過程，為HIE 的準確診斷、治療及預后提供更詳細的信息。

4 rs-fMRI

4.1 rs-fMRI在HIE的作用

目前多種MRI新技術用于HIE的診斷及預后預測，主要從形態、結構及分子水平層面反映HIE 腦損傷情況，但常規結構MRI 因不能反映HIE 潛在白質異常情況而不能作為長期發育結果的可靠預測指標。近年來，興起的rs-fMRI 已成為探測大腦功能發育的有用工具，可以從功能層面識別HIE 中的大腦功能中斷情況，有望改善HIE預后評估現狀[45]。

4.2 血氧水平依賴功能磁共振成像

4.2.1 作用及機制

血氧水平依賴功能磁共振成像（blood oxygen on level depending, BOLD-fMRI）根據腦組織局部血氧水平變化收集大腦激活信息，對應感覺功能解剖及功能連接信息對其進行研究，可反映HIE 腦損傷后功能中斷情況及神經中斷自發恢復可塑性情況，對HIE預后評估具有重要價值。

4.2.2 預后評估

應用rs-fMRI對HIE大腦功能動力學變化進行研究可更好了解HIE大腦發育情況，可為HIE患兒神經發育結果提供獨立且有價值的信息[46-47]。研究發現rs-fMRI可定量分析腦網絡結構變化以識別HIE患兒神經發育障礙風險，HIE 患兒大腦靜息態網絡拓撲結構節點效率增減可預測HIE患兒腦發育結果[48]，不同運動區靜息狀態功能連接減低及增加也可為HIE 新生兒與運動網絡的功能性溝通中斷提供了初步證據，且不同腦功能區連接減弱或中斷預示后期出現相應功能減低[49-50]。

5 MRI影像組學及深度學習

5.1 MRI影像組學及深度學習在HIE的作用

HIE誘導的T1、T2、DWI和ADC變化迅速演變，為HIE的精準識別和預后評估帶來了挑戰。最近，深度學習應用于腦MR 圖像的分析越來越流行，在MR 圖像的預處理和分析中顯示出優越的性能[51]。使用人工智能算法的報告診斷準確度、開發標準大腦圖譜等機器學習方法可識別病變，提取MRI 損傷特征，并找到最能預測結果的模式，有助于定量、客觀地檢測基于MRI的HIE病變并預測HIE預后結局[52]。

5.2 基于影像組學的深度學習

5.2.1 機制及作用

基于放射組學的深度學習可通過開發圖像解讀的自動算法，檢測和表征“細微”大腦異常/損傷，通過復雜算法預測行為、認知和運動的長期結果[53]，在HIE 腦損傷的預后中發揮重要作用。

5.2.2 預后評估

基于放射組學的深度學習方法可定量、客觀地分析腦形態、體積及微觀結構等改變[54]，可作為預測2～3歲兒童運動和認知結果的良好工具[55]。定量評估白質機器學習研究發現，額葉、頂葉和顳葉的白質損傷體積越大，運動結果越差；而早產兒額葉白質損傷可預測認知能力[56]。足月新生兒的白質微觀結構改變與2 歲時的神經發育結果相關[57]。而在HIE 病變識別及預后方面，基于ADC及DWI圖像的機器學習研究發揮顯著優勢。一項通過自動化方法評估HIE的ADC圖研究發現，該自動算法可通過熱圖區分產生不同預后結局的特定區域（如基底節、丘腦等）腦損傷類型，這對中央區域腦損傷預測預后結果具有重要價值[58]。另一研究在創建的新生兒標準ADC 圖譜的基礎上可預測MRI 正常的HIE 患兒的2 年預后結局中展現獨特優勢。此外，該研究還強調與不良運動結果相關的關鍵大腦區域主要涉及沿皮質脊髓束走形的解剖區域以及枕葉和頂葉的其他皮質結構，而這些區域的損傷評分在當前專家評分系統中并無具體評估[59]。目前應用于HIE 的MRI 放射組學及機器學習主要集中在對ADC圖及DWI圖像處理及分析，仍缺乏將其他序列如MRS、ASL等綜合評估HIE預后結局的研究。此外，雖然機器學習已在建立HIE 預后模型取得初步進展，仍需要進一步擴大樣本量、多中心縱向研究，加之綜合MRI 生物標志物及神經系統評估等數據，才可能提高我們對HIE 預測預后能力。

綜上所述，隨著MRI 技術的發展，目前興起的MRI 新技術打破常規MRI 技術局限性，從細胞水平到分子水平、從形態學到功能學、從結構層面到功能層面、從內環境到分子代謝情況進行多方位跨越，更為全面、準確地反映HIE 的發病機制及動態演變過程，更精準量化對HIE 的預后評估。將MR 頭顱成像與臨床評估如Sarnat 分期、腦電圖等結合起來綜合評估HIE預后具有更進一步指導價值，有待今后進一步探究。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。