MRI評估直腸癌新輔助放化療后腫瘤反應的研究進展

劉丹，張勝潮

結直腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，其發病率逐年上升，是第二位致死癌癥[1]。其中，70%是局部晚期直腸癌（cT3-4Nx或者cTxN+）[2]。新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy,nCRT）后繼以全直腸系膜切除術（total mesorectal excision, TME）已成為局部晚期直腸癌患者的標準治療方法[3]，術前放化療可使瘤體退縮，降低腫瘤分期；減少局部腫瘤復發風險，改善患者生存質量[4]。但不同患者nCRT 后腫瘤反應不同，一部分表現出對nCRT的耐藥性，另約10%～30%的患者可能出現病理學完全緩解（pathological complete response, pCR）[5]。如果對pCR患者實施TME術式可能會導致嚴重并發癥，甚至增加發生吻合口瘺的風險[6]。因此，提前預測nCRT 療效，有助于為患者選擇更合適的治療方案。常規MRI 能多平面、多序列、多方位成像，可觀察直腸癌病灶本身的特點及其對周圍結構的侵犯情況[7]。功能MRI（functional MRI, fMRI）通過參數體現組織水分子擴散或血流灌注情況，間接反映組織成分的變化，有助于區分殘余腫瘤和纖維化，從而提高MRI 識別腫瘤反應的能力[8]。基于人工智能的新技術，如影像組學和深度學習，顯示了基于MRI 衍生參數的巨大潛力，能夠提取肉眼無法識別的組織微觀異質性[9]。以下對目前MRI 評估nCRT 后腫瘤反應的研究現狀進行闡述。

1 常規MRI

常規MRI是目前直腸癌診療首選的檢查手段之一，可準確顯示腫瘤位置、浸潤深度以及壁外血管、環周切緣、淋巴結受累情況。直腸癌作為一種實體瘤，可通過腫瘤體積的減小作為治療反應的標志，如實體瘤反應評估標準。Lutsyk 等[10]借助正電子發射計算機體層成像（positron emission computed tomography, PET）-MRI逐層勾畫腫瘤體積預測pCR效果較好。Liu 等[11]也證明了原發腫瘤最大體積（primary gross tumor volume, pGTV）不僅是重要的預后指標，而且較小的pGTV 是腫瘤反應良好的獨立預測因素。但當腫瘤表現為邊緣不規則或呈浸潤性生長時，難以準確勾畫腫瘤輪廓，會導致誤差出現，因此該指標具有一定的局限性。除了分析腫瘤大小，根據MRI的腫瘤消退程度（MRI assessment of tumor regression grading,mrTRG）亦可以判斷nCRT 的療效，其原理是評估T2WI 上腫瘤大小和信號強度變化，當腫瘤體積明顯縮小、信號強度降低呈低信號，即病灶表現為纖維化且無腫瘤信號殘余時，認定直腸癌患者達到pCR 狀態[12]。mrTRG 1～2 級意味著nCRT 后腫瘤反應好，基本無腫瘤細胞殘留，mrTRG 3～5級代表著療效差，腫瘤基本無消退。Jang等[13]研究表明，mrTRG 1級對診斷pCR有較高的特異度，但敏感度較低。Achilli等[14]研究也顯示，預測腫瘤完全反應mrTRG 與病理退縮分級（pathological tumor regression grade, pTRG）一致性較差，準確度僅為41%。原因可能是僅依靠T2WI難以區分殘余腫瘤與腫瘤治療后的變化（腫瘤壞死、纖維化或黏蛋白產生）[15]；大量反應性增生纖維可能會包繞小的腫瘤細胞，使殘余活腫瘤的識別變得更加困難。

如上所述，常規MRI 能較直觀顯示病灶大體形態及信號的改變，一定程度上反映nCRT 后腫瘤的變化，但對于治療后一些具體細節的展示仍舊欠佳，尤其是在殘余腫瘤的鑒別方面有一定難度。因此能在細胞水平上更好地反映腫瘤生理和生物學特征的fMRI被用于直腸癌治療后療效的評估。

2 fMRI

2.1 擴散加權成像

擴散加權成像（diffusion weighted imaging, DWI）基于水分子的擴散特性，可以提供細胞密度、細胞膜完整性等病理生理改變信息[16]。有研究[17-19]表明，常規MRI 結合DWI，能提高MRI 對腫瘤反應的評估能力。nCRT 后腫瘤細胞會出現壞死、纖維化，其擴散受限程度下降，表現為類似于固有肌層的低信號，區別于存活腫瘤細胞的稍高信號，因此DWI 有助于識別殘余腫瘤和部分治療反應。Yuan等[20]發現，借助DWI勾畫腫瘤體積，能清楚描繪nCRT前后腫瘤的邊界，較好識別良好反應和不良反應。Bates等[21]認為DWI較高的b值可能會增加nCRT后殘留腫瘤檢測的敏感性。nCRT后病灶和正常腸壁之間的對比度會下降，增加了識別腫瘤反應的難度。小視野（reduced-field of views, rFOV）DWI由于技術上的更新，可有效減少偽影，獲得更高清晰度和分辨率的圖像，能更清晰地描繪小病灶，從而更清楚地揭示nCRT后直腸癌的細節。Jang等[22]研究表明在識別pCR方面，rFOV DWI較常規DWI能提供更高的診斷準確性。表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient, ADC）是DWI的定量參數，ADC 值與腫瘤細胞數量成反比，與細胞外空間成正比，nCRT后腫瘤細胞壞死和細胞外間隙增加，將導致ADC值增加。Zhao等[23]的研究顯示治療前ADC 值和ADC 值變化百分比是接受nCRT 后腫瘤反應的潛在預測因子。最新一項Meta 分析[24]亦證實，ADC 值變化百分比能可靠地評估直腸癌患者nCRT 后的pCR。上述研究[23-24]均認為治療前ADC 值較低，nCRT 后ADC值將升高。而Xu等[25]的研究表明pCR組和非pCR組治療前、后的ADC 值無差異。可能是由于DWI 沒有考慮血流灌注情況對擴散的影響，難以區分真實的水分子擴散，因而導致了研究結果的差異。

2.2 體素內不相干運動成像

體素內不相干運動（intravoxel incoherent motion,IVIM）成像是DWI 的衍生序列，可區分水分子的純擴散運動和灌注相關運動，較DWI 能更準確地反映組織微觀環境，體現出毛細血管網絡中的微循環灌注情況[26]。IVIM的定量參數包括真擴散系數（D）、假擴散系數（D*）和灌注分數（f）。D代表真實的組織細胞結構和擴散；D*和f 代表微血管灌注，反映了微循環灌注引起的假擴散比例。nCRT后癌灶內擴散相關微環境與殘余腫瘤狀態明顯相關，pCR 組較非pCR 組治療后D 值和D 值變化百分比明顯增高。Hu 等[27]研究表明預測直腸癌pCR 效能較高的參數是D 值，其預測效能優于ADC 值，這與Li 等[28]的研究結果一致。而D*值和f 值的評估價值在不同的研究中有所差異。血管含量越高，灌注相關參數值越大。Meyer等[29]發現f 值與血管密度密切相關。Yang 等[30]研究顯示pCR 組nCRT 后的D*值和f 值顯著高于非pCR 組，而Zhu 等[31]、Liang 等[32]發現二者在預測或識別pCR 反應方面價值不大，原因可能是隨著腫瘤惡性程度增高，腫瘤異質性及腫瘤內微血管復雜性增加。總之，IVIM 參數的重復性和再現性欠佳，尤其是D*和f 值，其預測效能仍需大量研究進一步證實。

2.3 擴散峰度成像

擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）基于非高斯模型建立，能敏感檢測到腫瘤組織微觀結構變化。水分子在人體內的運動遵循非高斯模型，其擴散受周圍環境的限制程度越大，擴散的非高斯性越顯著[33]。DKI的定量參數有很多，與直腸癌相關研究較多的參數包括平均峰度系數（mean kurtosis, MK）和平均擴散率（mean diffusion, MD）。MK值的大小取決于組織微觀結構的復雜程度，而MD值代表水分子的擴散速率，是非高斯分布偏移校正后的表觀擴散系數[34]。nCRT 后腫瘤組織微觀結構將變得復雜和具有異質性，因此DKI 參數可能具有預測腫瘤反應的潛能。Hu等[35]發現nCRT 后MK 診斷價值更高，在評估pCR 和非pCR 方面表現出比常規擴散更高的敏感性和特異性。Bates等[36]認為MD 值與TRG 顯著相關，nCRT 后較高的MD 值可能預示著更好的放化療反應。Li等[37]研究表明，MD 變化百分比可用于評估患者對放化療的腫瘤耐藥性，且具有很高的AUC 值（0.939），認為其可用于評估預后和指導治療。DKI 作為一種非高斯模式獲取生物組織復雜結構特征的多參數成像，較DWI 更能反映真實組織的特征。但目前只有少數研究集中于DKI 在識別完全腫瘤反應中的價值，且研究規模相對較小。因此，DKI 在確定腫瘤完全反應中的價值仍需進一步證實。

2.4 動態對比增強MRI

動態對比增強MRI（dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI）是一種定量技術，利用靜脈注射對比劑測量組織的血管灌注參數，并評估組織灌注和氧合，間接反映腫瘤血管分布[38]。血管生成是腫瘤生長和轉移的關鍵因素，nCRT 后腫瘤血管的變化和纖維化可能代表了兩種結果：良好腫瘤反應或是術前存活腫瘤細胞的持續存在。DCE-MRI的常用參數包括：容量轉移常數（volume transfer constant, Ktrans），是對比劑從血管進入組織間隙的速度，一定程度上體現腫瘤局部血流狀態及表面滲透性；速率常數（rate constant, Kep），是對比劑往返速度；血管外細胞外間隙容積分數（extravascular extracellular clearance volume fraction, Ve），是組織內細胞外血管外間隙容積比[39]。Petrillo等[40]通過分析得出DCE-MRI 診斷pCR 的敏感度為81%，特異度為85%。Ciolina等[41]通過定量分析Ktrans、Ve、Kep對pCR的診斷價值，認為Ktrans是腫瘤nCRT 后完全反應的可靠指標，反應良好組的患者具有更高的Ktrans值，代表著腫瘤細胞的血管網滲透性更強，利于氧氣輸送，繼而使得腫瘤細胞對化療藥物敏感性增加。然而DCE衍生參數的結果在不同的研究中仍然存在爭議。Gollub等[42]研究表明常規MRI與DCE聯合評估腫瘤反應，并沒有提高識別pCR 的敏感性。Yeo 等[43]發現DCE 的衍生參數無法區分pCR 組和非pCR 組。盡管DCE 的衍生參數具有評估直腸癌治療后腫瘤反應的潛力，但其準確性仍需要驗證。

綜上，fMRI 可以通過定量參數提供更多有關殘余腫瘤或者腫瘤壞死纖維化信息，為nCRT 后腫瘤反應的評估提供更準確的依據。然而現在諸多研究尚處于初級階段，均未形成統一的標準，如DWI、IVIM 和DKI 中合適b 值的選擇，圖像偽影、信噪比的控制，圖像采集協議標準化的不足，各觀察者間的偏差，均會導致結果的差異及相對較差的重復性。因而需要借助人工智能手段從圖像中提取更多隱藏的信息，更加客觀地反映nCRT對直腸癌的作用。

3 基于MRI的人工智能預測模型

人工智能是一門新的技術科學。以機器學習為代表的人工智能方法在醫學領域的應用越來越廣泛。近年來運用影像組學評估nCRT 后腫瘤反應的臨床研究逐漸增多，影像組學可以從形態和功能圖像中提取定量信息，挖掘更多反映腫瘤組織病理學和生理特征的信息和特征[44]，從而達到個體化診療的目的。傳統的放射組學分析通常是在一個或多個圖像模型上從感興趣區域中提取和分析定量成像特征，最終目標是獲得預測或預后模型。另一種類型的放射特征是通過轉移學習從預先訓練的卷積神經網絡中提取的基于深度學習的特征。Fu等[45]研究顯示，深度學習模型在預測直腸癌對nCRT 的反應方面的性能優于手動勾畫構建的模型。Yi等[46]利用深度學習模型提取T2WI 的影像特征以評估nCRT 后pCR 的AUC 是0.91，證明了基于影像組學的人工智能模型在評估腫瘤反應有很廣闊的應用前景。精準醫療時代，單一的特征或模型已不能滿足個體化治療的要求，只有整合所有可能有用的信息進行分析，才能提高預測和診斷的準確性。Li等[47]創建了CT 和MRI 的多模態聯合預測模型，驗證集的AUC 達到了0.93，增加了治療效果預測的準確性。Wan等[48]整合了MRI放射組學和病理學建立的模型亦達到了很好的預測效果。Wang等[49]、Bordron等[50]利用從多參數MRI 中提取的放射組學特征，再通過深度學習模型能夠準確地區分不良反應者和良好反應者。集成多種算法的深度學習模型在預測直腸癌患者nCRT 反應性方面也表現出更好的性能。在不久的將來，基于MRI 的人工智能預測模型將為直腸癌患者的治療提供更加系統化、精準化的醫療服務。

4 小結與展望

直腸癌pCR 的評估非常重要，當考慮直腸癌患者nCRT 后達到腫瘤完全反應時，應采用嚴格的標準，參數的特異性尤其關鍵。腫瘤完全反應的誤診可能導致腫瘤復發和預后不良。常規MRI 能直觀反映nCRT 后的腫瘤變化；fMRI 能進一步提供nCRT 后組織的微觀變化，定量識別殘余腫瘤與纖維化；基于MRI 的人工智能模型可以通過反映大量微觀組織的異質性來達到對療效準確預測的目的。然而各種序列在實際運用中亦面臨諸多問題，最棘手的問題是掃描參數的標準化設置和定量指標的參考價值；主要的挑戰仍然是MRI 在診斷腫瘤nCRT完全反應方面的準確性。隨著MRI 技術的進步、人工智能的不斷發展和應用，二者不斷地融合，將幫助MRI 成為評估直腸癌腫瘤反應可靠的決策工具，為臨床診療提供更具價值的參考信息。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。