進行性假肥大性肌營養不良患者康復現狀調查

陳新宇，吳士文,2

1.安徽醫科大學武警總醫院臨床學院（解放軍總醫院第三醫學中心），安徽合肥市 230032；2.解放軍總醫院第一醫學中心神經內科醫學部，北京市100853

0 引言

進行性假肥大性肌營養不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)是一種由DMD基因突變引起的致死性X 染色體連鎖隱性遺傳神經肌肉疾病，活產男嬰中發病率約為1/5000～1/3500[1-2]，臨床主要表現為進行性全身肌肉力弱，多在10～12 歲失去獨立行走能力，20歲左右因心肺功能衰竭而死亡[2]。

歐洲神經肌肉病治療協會(TREAT-NMD)和國際肌營養不良協會2018 年更新發布DMD 全球標準照料指南推薦多學科聯合綜合治療和護理[3]，可改善患者生活質量，延長患者壽命[4]。目前DMD尚無治愈的藥物與方法，康復管理是患者全面疾病管理的關鍵，其中通過關節拉伸或使用輔助器具保持關節活動度和規律適度進行有氧運動是全程康復管理的重要組成部分[5]。

關節攣縮在DMD 患者中很常見，發生率和嚴重程度隨年齡增長而增加。膝、髖關節攣縮阻礙患者獨立行走或輔助站立，甚至引起疼痛；而發生于肩肘、腕和指部的關節攣縮會限制患者的精細運動，也阻礙患者使用助行器或輪椅等輔助器具。

有氧能力是氧化代謝能力的衡量標準，涉及多個系統，包括心、肺、血管和肌肉骨骼系統。DMD 患者病情進行性加重，同時伴有肺功能下降和心肌損傷，可能進一步導致有氧能力下降；預防或減緩功能喪失是DMD康復的主要目標之一，有氧運動是核心。

我國DMD 患者約7 萬人[6]。國內目前尚缺乏DMD 患者康復現狀的相關研究。本研究調查DMD 多學科聯合門診患者真實康復狀況與需求。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018 年10 月至2022 年3 月就診于安徽醫科大學武警總醫院DMD 多學科聯合門診患者，多學科聯合門診參與科室主要有神經內科、心內科、呼吸科、康復科、骨科及營養管理科，診斷符合中華醫學會神經病學分會制定的“中國假肥大型肌營養不良癥診治指南”[7]。

納入標準：①年齡≥5 歲；②堅持多學科聯合門診治療隨訪，有詳細的臨床資料；③多次隨訪者，以最后一次資料納入分析；④同一家庭有2 例或更多患者，納入第1例患者。

排除標準：并發其他神經肌肉疾病。

本課題經安徽醫科大學武警總醫院倫理委員會審核(No.KY2121-001)，所有患者注冊前均簽署知情同意書。

1.2 方法

團隊前期通過文獻調研、預調查進行問卷初步設計；在咨詢本領域專家意見后進一步調整，最終制定“DMD 家庭問卷-康復情況調查問卷”。調查內容包括三個部分：①一般人口學資料與基本臨床信息；②康復現狀調查；③康復滿意度評價和需求調查。

根據前期預試驗結果，基于中華醫學會醫學遺傳學分會發布的《杜氏進行性肌營養不良的臨床實踐指南》[8]，結合TREAT-NMD 及國際肌營養不良協會2018 年更新發布的DMD 全球標準照料指南[3]，將規律關節拉伸定義為：按照標準的康復視頻指導內容實施，每次≥30 min，頻率≥4 次/周。規律有氧運動定義為：每次≥30 min，運動項目包括日常散步、游泳和踏車運動，頻率≥5 次/周。規律使用輔助器具定義為：每次≥15 min，頻率≥3 次/周，包括斜板、矯形鞋、輔助站立架和定制電動輪椅。

調查前由團隊成員向調查對象進行問卷內容解讀和填寫指導，18 歲以下患者由主要照料者填寫問卷，18歲及以上患者由本人填寫問卷。所有填寫者能準確理解并填寫“DMD家庭問卷-康復情況調查問卷”。

調查過程中檢查缺漏項并及時請調查對象填補；團隊成員及時審核內容有無邏輯錯誤，回收問卷后采取雙人數據錄入。

多學科治療主要包括藥物、康復、心肺功能監測、運動功能評估和骨科及營養干預等。DMD 患者均建議長期進行多學科聯合門診隨訪，10歲以下患者每年1 次，10 歲及以上患者每半年1 次，特殊情況不能門診隨訪，則進行電話隨訪。

1.3 統計學分析

數據經專業人員核對后，采用Excel 和SPSS 23.0統計軟件進行數據分析。連續變量以(xˉ±s)表示，分類變量用頻數表示；根據能否獨立行走將患者分為能獨立行走組和不能獨立行走組，單因素分析采用獨立樣本t檢驗和χ2檢驗，多因素分析采用二元Logistic 回歸分析。顯著性水平α=0.05。

2 結果

共發放問卷963 份，回收有效問卷944 份，有效率98.0%。

2.1 調查數據

患者均為男性，年齡5～27 歲，平均(9.24±0.184)歲。一般資料見表1，康復現狀見表2，康復滿意度評價及需求見表3。

表1 納入患者一般資料

表2 患者康復現狀

表3 康復滿意度評價及需求調查

2.2 單因素分析

兩組間在年齡(P＜0.001)、家人督導患者鍛煉(P ＜0.01)、規律有氧運動(P＜0.001)、規律關節拉伸(P＜0.001)、規律使用輔助器具(P＜0.001)和對康復效果滿意度(P＜0.001)方面有高度顯著性差異。見表4。

表4 兩組單因素分析結果

2.3 二元Logistic回歸

調整年齡、家人是否督導鍛煉和康復鍛煉主要困難等變量后，規律進行有氧運動、規律使用康復輔助器具、規律進行關節拉伸訓練均能獨立減少DMD 患者喪失獨立行走能力的風險(P＜0.05)。見表5。

表5 Logistic回歸分析結果

3 討論

隨著分子生物學的發展，DMD 疾病修正治療近幾年取得快速發展。反義寡聚核苷酸外顯子跳躍治療是研究熱點，51號外顯子跳躍治療、53號外顯子跳躍治療、45號外顯子跳躍治療藥物及無義突變通讀藥物PTC-124 被相繼批準條件性上市，具有更廣譜適應性的治療藥物如迷你抗肌萎縮蛋白等治療方法也已進入Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗階段。但修正治療的真實療效仍沒有被證實，DMD目前尚無治愈方法。

糖皮質激素可延長患者獨立行走時間，改善心肺功能，提高生存率[9]，但有很多副作用，包括骨質疏松、肥胖、身材矮小、第二性征發育延緩和腎上腺功能不全等。國際DMD 照料指南推薦以多學科聯合診治與照料為DMD 診治處理的核心。由于DMD 為X 染色體連鎖隱性遺傳疾病[2]，主要是男性發病，女性通常只是致病基因的攜帶者。本組患者在基因突變構成、激素使用比例等方面與我們既往研究以及國外的報道一致[10-12]。

在康復鍛煉與康復相關問題方面，本研究顯示，僅14.8%患者定期去醫院或專業康復機構進行康復治療，而德國、英國、美國和意大利DMD 患者專業康復治療服務使用率分別為80%、71%、68%和48%[13]。產生這一差異的原因可能與醫療體系有關：在我國很少有專業肌肉疾病康復中心，患者也很難就近找到肌肉疾病專業的康復治療師。也可能與醫療保障體系有關：國外康復師可以在保險支付下到DMD 患者家庭中進行康復指導。

本研究顯示，44.1%和65.5%患者規律行關節拉伸與有氧運動。我國絕大多數患者在家庭中由家長實施康復訓練指導，許多家長常因工作繁忙無法實施。近年來我國社區康復發展迅速，但住院康復仍為國內最常見的康復服務模式[14]。社區康復是患者維持康復效果、回歸家庭與社會的關鍵途徑，也是解決我國康復資源不足的重要手段，需要大力發展[15]。

57.0%照料者表示對康復效果不滿意。DMD 的嚴重性、照料困難和家庭負擔給患者和照料者均帶來很大壓力，易引起焦慮或抑郁[16-18]。DMD 患者在喪失獨立行走能力后，由于運動減少、體質量增加，照料者實施康復與日常照料面臨艱巨挑戰。肥胖與DMD 密切相關：一方面DMD患者存在脂代謝異常[19-20]；另一方面由于患者運動功能下降，活動減少，服用激素，增加肥胖發生。在假期，DMD 患者大量時間用于看電視、玩游戲和瀏覽互聯網社交媒體[21]。久坐行為與DMD 患者瘦體質量減少相關[22]，從而加重疾病，降低康復參與率。這些都降低了康復效果，使照料者和患者對康復產生不滿意、倦怠或放棄的想法。家長參與對于殘疾兒童康復狀況的影響顯著[23]，為殘疾兒童家庭提供必要的社會支持對改善家長焦慮狀態有重要作用[24]?？赏ㄟ^加強學校、社區工作者等與家長之間的聯系，利用多種社區康復知識宣教途徑提高居民對社區康復的信任度，調動其參與社區康復的積極性[24-25]。

本研究顯示，國內DMD 患者和主要家庭照料者對于康復存在的困難依次為獲取康復知識與指導困難、患者主動康復意愿及配合度較低和主要家庭照料者缺乏充分的時間；71.5%患者在DMD專業照護師培訓、70.7%患者在康復知識與培訓指導、42.9%患者在社區志愿者等人力幫助等方面有較為迫切的需求。與歐洲DMD 患者照料情況的研究一致[26]。DMD 主要家庭照料者平均每周投入33～44 h 用于患者的家庭照料與康復，27%～49%的主要家庭照料者需終止工作或減少工作時間，患者家庭承受著巨大經濟負擔[27]。應加強DMD 康復訓練知識普及和指導，重視家庭主要照料者康復培訓，發動全社會力量，根據患者疾病階段，提供標準化、個體化的最佳康復方案。

DMD 患者是否存在最佳運動量一直有爭議。過多活動可能導致肌肉壞死，而太少運動則可能導致肌肉廢用性萎縮。盡管越來越多研究支持對肌營養不良癥患者進行運動干預以維持肌肉功能，但患者肌肉結構/功能與日?；顒铀街g的關系仍有待探索[28-29]。隨意運動可改善肌營養不良小鼠的心臟和骨骼肌功能[30]，肌營養不良患者的肌無力與較低水平的體力活動明顯相關[25]。但肌營養不良模型蠕蟲的壽命與肌肉體力消耗明顯負相關[31]。

既往研究表明[32]，患者喪失獨立行走能力的影響因素主要為基因突變類型、年齡和激素服用情況等。本研究顯示，是否擁有獨立行走能力患者間，年齡、規律有氧運動、家人督促患者鍛煉、規律關節拉伸、輔助器具的規律使用和對康復鍛煉效果的滿意度存在顯著性差異；在調整年齡、家人督導康復和康復主要困難等變量后，規律進行有氧運動是患者獨立行走能力的保護因素之一。DMD 照料指南中推薦患者進行低強度有氧活動[33]，特別是在疾病發展早期，并應避免過度勞累，要求充分休息。有研究推薦DMD 患者從早期有氧活動階段開始進行游泳，并可持續到成年期[34]。踏車運動對于擁有獨立行走能力和依賴輪椅的DMD 患者來說都是可行和安全的，可以減少因廢用性肌萎縮而導致的運動功能下降[35]。

DMD 患者預防攣縮和畸形需要每天對關節、肌肉和軟組織進行被動拉伸訓練，同時使用支具；喪失被動活動范圍前應每日預防性關節拉伸訓練[3]。踝、膝和髖關節拉伸訓練結合使用支具，應在疾病診斷后立即開始并持續到成年；同時建議對已知有攣縮或畸形風險的區域均進行拉伸訓練[33]。已喪失獨立行走的患者，保持上肢功能和預防關節攣縮有助于保持獨立功能狀態，提高生活質量[36-37]。下肢關節攣縮對于DMD 患者獨立行走步態有負面影響[38]，如髖關節攣縮可能導致骨盆傾斜，與脊柱側彎的發展有關[39]。在能夠保持直立姿勢的DMD 患者中，下肢關節攣縮發生率較低；但當患者大部分時間都被限制在輪椅上后，關節攣縮程度加劇[40]。目前預防DMD 關節攣縮的主要方式為被動關節拉伸訓練與佩戴矯形器等輔助器具的使用。本研究顯示，規律進行關節拉伸訓練、規律使用輔助器具的DMD 患者，喪失獨立行走能力的風險下降。

本次調查結果初步顯示，DMD 患者具有較為廣泛的康復需求，但也面臨獲取專業康復知識困難等問題，解決途徑有待進一步探索。目前國內DMD 患者有氧運動和關節拉伸參與率，以及康復輔助器具的使用率仍較低，可能影響患者運動功能和生活質量。不同階段DMD 患者是否存在最佳運動量，需要更多研究深入探討。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。