低氯血癥對擴張型心肌病患者的預后價值分析

李媛媛，王海燕，潘媛媛

(1.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院老年內(nèi)三高血壓科護理單元，四川 成都，610072；2.廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，廣西 南寧，530021)

擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)的典型特征是左心室擴張和收縮功能障礙[1]。DCM的主要并發(fā)癥包括心力衰竭、心律失常和心源性猝死，在實施最佳的藥物和非藥物治療后，DCM的預后得到了顯著改善[2]。噻嗪類和袢利尿劑是控制癥狀、減輕循環(huán)淤血的常用藥物[3]，但會影響體內(nèi)電解質(zhì)平衡。在臨床中，我們更多地關(guān)注血鉀、血鈉水平，經(jīng)常容易忽視血氯濃度。研究認為低鈉血癥是心力衰竭的預后因素[4]，但是血氯的預后價值也得到了越來越廣泛的關(guān)注[5, 6]。盡管如此，低氯血癥與DCM患者預后的關(guān)系尚未闡明。本研究目的在于探討低氯血癥對DCM患者的預后價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入2016年3月至2020年4月在廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院住院的DCM患者420例，其中男326例，年齡45.3～64.0歲，隨訪時間13.1～35.4月。DCM的定義依據(jù)最新的診斷和治療指南，包括：左心室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)在男性>55 mm；女性>50 mm，左室射血分數(shù)(LVEF)<45%和左室短軸縮短率<25%，同時發(fā)病時排除高血壓、缺血性心肌病、先天性心臟病和瓣膜性心臟病[7]；均為首次住院的患者。排除標準：①高氯血癥18例，血氯>110 mmol/L；②院內(nèi)死亡者4例；③失訪者15例；④心臟移植者3例。本研究是由醫(yī)院倫理委員會批準的回顧性研究。

1.2 方法經(jīng)查閱電子病歷，收集納入DCM患者的病歷信息、檢驗和檢查結(jié)果。由醫(yī)務人員電話回訪完成隨訪。依據(jù)實驗室參考值，將DCM患者分為低氯血癥組(<99 mmol/L)106例和正常血氯組(99～110 mmol/L)314例。主要觀察終點是患者的全因死亡。

1.3 統(tǒng)計學方法使用SPSS 23.0處理數(shù)據(jù)。正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差表示，非正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)采用M(P25,P75)描述，分別采用t檢驗或秩和檢驗進行比較。等級資料和定性資料用n(%)描述，組間比較采用秩和檢驗或卡方檢驗。生存曲線采用log-rank檢驗。回歸分析采用多因素COX回歸模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較低氯血癥組與正常血氯組DCM患者的年齡、性別構(gòu)成、個人史、心率、體重指數(shù)、血白蛋白、QRS波寬度、左室射血分數(shù)和左室舒張末期內(nèi)徑比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。低氯血癥組DCM患者有更低的血壓、血鈉，更高的N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)，更高比例的紐約心臟協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)III～IV級患者，以及更低比例的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素受體阻滯劑(ARB)使用(P<0.05)。兩組患者在血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)、β受體阻滯劑和利尿劑的使用方面，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組生存時間比較低氯血癥組和正常血氯組分別有48例、95例患者發(fā)生主要觀察終點事件。生存曲線顯示，低氯血癥組比正常血氯組患者生存率更低(54.7% vs 69.7%，χ2=10.719，P=0.001)。見圖1。

2.3 COX回歸分析將常見高危因素分別納入單因素COX回歸，結(jié)果顯示體重指數(shù)、NYHA分級、β受體阻滯劑、血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、對數(shù)轉(zhuǎn)換的NT-proBNP、血鈉、血氯、血尿素氮、血肌酐、LVEF、LVEDD是DCM患者全因死亡的危險因素。在納入?yún)f(xié)變量之后，多因素COX回歸分析顯示，血氯(RR=0.930，95%CI： 0.883～0.979 ，P=0.006)是DCM患者全因死亡的獨立危險因素。見表2。

表2 DCM患者主要終點事件的多因素Cox回歸分析

3 討論

在心血管系統(tǒng)中，電解質(zhì)對心臟的信號傳導和細胞的興奮性發(fā)揮至關(guān)重要的作用。其中，心臟氯離子通道的激活會影響竇房結(jié)的膜電位和動作電位持續(xù)時間，從而導致心律失常[8]。這種心律失常是由異常的氯化物水平引起，并可能導致心源性猝死[9]。這對理解保持氯離子穩(wěn)態(tài)的潛在好處具有現(xiàn)實依據(jù)。更重要的是，氯化物在體液穩(wěn)態(tài)、神經(jīng)激素激活和利尿劑抵抗中發(fā)揮重要作用[10, 11]，這些將參與DCM的進展。

本研究首次證明，低氯血癥預示DCM患者的不良進展。盡管對多變量(包括血鈉、心腎生物標志物、心臟結(jié)構(gòu)與功能指標和藥物使用等)進行了風險調(diào)整，較低的氯離子也獨立、遞增地與較高死亡率相關(guān)。本文將低氯血癥對預后的影響拓展至DCM，與先前的研究結(jié)論保持了一致[9]，也顯示出不同。Zhang等發(fā)現(xiàn)，氯濃度與慢性心力衰竭患者的預后相關(guān)，但當納入鈉濃度為調(diào)整因素后，氯濃度不再是獨立預后因子[12]。本研究結(jié)果與此不同，血氯濃度是DCM患者重要的預后信息，不受血鈉濃度的干擾。

氯化物是一種重要的電解質(zhì)，有助于腎小管對鈉的重吸收，并保證動脈充盈，而且在腎小球旁器腎素釋放(球-管反饋)的調(diào)節(jié)中也起著核心作用[13]。Kataoka發(fā)現(xiàn)，腎小管中氯化物供應減少會抑制鈉從腎小管的重吸收，導致動脈充盈不足和器官供血不足[14]。在這種情況下，抗利尿激素被促進釋放，引起過量的水被重吸收，這可能會抵消主動脈的充盈不足；同時，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)被激活，并有助于通過改變血清和腎小管氯化物濃度來控制動脈充盈[14]。維護血漿容量有利于向腎臟等其他器官供血，并保持其功能[15]。除此以外，血清氯化物會抑制液體從血管轉(zhuǎn)移到血管外間隙，這不僅僅是由血鈉引起[14, 15]。抑制體液在血管外間隙的積聚對保持器官功能很重要，如減少肺水腫和減輕呼吸困難。因此，血氯濃度可能在體液潴留的發(fā)病機制中發(fā)揮中心作用。本文中，低氯血癥組不僅有更低的血鈉，還有更高比例NYHA III～IV級的患者，這間接表明低氯血癥組可能有更嚴重的體液潴留，從而惡化DCM患者的預后。

低氯血癥組有更高的NT-proBNP水平，其由BNP裂解生成；BNP可促進鈉水排泄、舒張血管和減弱RAAS的激活[16]。因此，血氯濃度可能是DCM內(nèi)在神經(jīng)體液調(diào)節(jié)的結(jié)果[17],而NT-proBNP升高是這一改變的回應。本研究中，低氯血癥組血管緊張素系統(tǒng)抑制劑使用率較低，這提示血氯濃度的降低可能是RAAS不充分抑制的結(jié)果。

近年來，人們認識到絲氨酸-蘇氨酸激酶家族(with-no-lysine proteinkinases，WNK)的關(guān)鍵功能之一與感知和調(diào)節(jié)氯離子有關(guān)[18]。低血氯與較低的利尿劑反應和較少的循環(huán)淤血減輕相關(guān)[11, 19]。WNK3可以激活Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運體(袢利尿劑的靶點)以響應細胞內(nèi)的氯離子變化[20]。此外，WNK4調(diào)節(jié)Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運體(噻嗪類利尿劑的靶點)是一種氯依賴的過程[21]。這些關(guān)聯(lián)表明，正常血氯濃度可能改善DCM患者的利尿劑反應,進而影響潛在結(jié)局。之前有研究探討了住院期間氯離子變化對臨床預后的影響，結(jié)果顯示，在使用常規(guī)利尿劑治療期間出現(xiàn)進行性或持續(xù)性低氯血癥的患者死亡風險較高[19, 22]。再次說明氯離子穩(wěn)態(tài)與疾病的進展存在關(guān)聯(lián)，并且疾病的臨床嚴重程度可能與氯離子不受控制的稀釋和消耗有關(guān)。總之，低氯血癥預示著DCM患者的不良結(jié)局，具體的分子機制仍需深入探索。

我們的研究仍有一定的限制：首先，因其回顧性設計，易受到信息偏差的影響，無法得出低氯血癥與DCM患者不良預后的因果關(guān)系。其次，無法評估所有潛在的相關(guān)變量，且研究未區(qū)分稀釋型和消耗型低氯血癥可能具有的不同臨床意義和預后價值，有待進一步研究以明確。