經尿道膀胱腫瘤電切術后吉西他濱與卡介苗交替膀胱灌注對老年高危非肌層浸潤性膀胱癌患者預后的影響分析

嚴 沁，潘玉龍，席 翔，古 月，曹 敏

(成都市第三人民醫院泌尿外科，四川 成都 610036)

非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)，又稱為表淺性膀胱癌，約占全部膀胱癌的3/4左右，經尿道膀胱腫瘤電切術(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)是當前NMIBC的主要微創治療方式，安全性高，但術后復發率較高，復發后腫瘤浸潤能力通常較強，故如何降低術后的復發風險是臨床研究的熱點與難點[1～4]。目前臨床上均推薦高危NMIBC患者術后予膀胱灌注的輔助治療來改善預后，主要包括灌注化療藥物(如吉西他濱、多柔比星)和免疫增強藥物(如卡介苗、白介素-2)，其各有優缺點，常用灌注方案包括單藥灌注和雙藥交替灌注，具體選擇何種灌注方案尚無定論。本研究選取75例擬行TURBT的老年高危NMIBC患者為研究對象，探討TURBT術后吉西他濱與卡介苗交替膀胱灌注的應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年1月至2019年8月成都市第三人民醫院收治的擬行TURBT的老年高危NMIBC患者75例，納入標準：①術前均行膀胱鏡下活檢，術后病理確診為NMIBC，危險分層為高危；②年齡65～80歲；③術前未接受過膀胱癌的抗腫瘤治療；④臨床資料完整可靠。排除標準：①術中發現膀胱穿孔，或術后出現明顯肉眼血尿，不宜行灌注治療；②合并心、肝、肺等臟器的嚴重疾病，或因其他疾病難以耐受手術；③合并腎癌、輸尿管結石等其他泌尿系統疾病；④對所研究的藥物過敏。采用隨機數字表法將患者分為吉西他濱組、卡介苗組、交替灌注組，每組各25例，三組患者TURBT術前的基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05) 。見表1。所有患者均知情同意，研究經過醫院倫理委員會批準。

表1 三組基線資料比較

1.2 治療方法全部患者膀胱灌注治療前排空尿液，將導尿管經尿道置入膀胱，緩慢注入治療藥物，之后再注入少了生理鹽水后拔除導尿管，灌注結束后每15 min緩慢翻身，按平臥→左側臥→俯臥→右側臥進行體位更換，保留1 h后排出灌注藥物。吉西他濱組予單純吉西他濱膀胱灌注治療，單次劑量1000 mg，術后24 h內予灌注1次，之后每周灌注1次，持續8周，之后每4周灌注1次，持續10個月，總療程為1年。卡介苗組予單純卡介苗膀胱灌注治療，單次劑量120 mg，術后2周內予灌注1次，之后每周灌注1次，持續6周，之后每2周灌注1次，持續3次，之后每4周灌注1次，持續9個月，總療程為1年。交替灌注組予吉西他濱+卡介苗的雙藥交替灌注，單次劑量分別為1000 mg、60 mg，術后24 h內、1周分別灌注吉西他濱1次，術后2～7周每周灌注卡介苗1次，以后每2周1次，持續3次后每月灌注1次，單月灌注吉西他濱、雙月灌注卡介苗，兩者交替，持續9個月，總療程為1年。

1.3 觀察指標全部患者在膀胱灌注治療期間定期復查血常規、尿常規、肝腎功能，每3個月復查泌尿系統彩超與膀胱鏡，次年每半年做1次彩超及膀胱鏡檢查，記錄腫瘤復發狀況及不良反應發生情況，總隨訪時間為24個月。

1.4 統計學方法應用SPSS 26.0軟件進行數據的統計分析。計數資料以例數和百分率表示，比較采用卡方檢驗；計量資料均呈正態分布，以均數±標準差表示，多組比較采用方差分析，若有差異則采用LSD-t檢驗進行兩兩比較。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組術后復發率及死亡率比較交替灌注組術后24個月復發率低于吉西他濱組及卡介苗組(P<0.05)，三組總死亡率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 三組術后復發率及死亡率比較 [n(%)]

2.2 三組不良反應發生率比較三組各不良反應發生率比較差異無統計學意義 (P>0.05), 見表3。

表3 三組患者不良反應發生率比較 [n(%)]

3 討論

TURBT術+膀胱灌注是當前高危NMIBC患者的標準治療方式，其能殺傷手術切緣處可能殘留的癌細胞，延緩腫瘤進展，抑制腫瘤復發，改善預后。免疫藥物與化療藥物是最常用的兩大類灌注藥物，卡介苗是前者的代表性藥物，療效肯定，卡介苗抗膀胱腫瘤的具體機制尚不得而知，可能是其與腫瘤細胞直接結合，激活適應性免疫反應來殺滅可能殘存的腫瘤細胞，同時其能誘導巨噬細胞與腫瘤細胞接觸，釋放可溶性毒性分子來誘導腫瘤細胞的死亡。但是，卡介苗也有不足之處，主要是其不良反應較高，容易引起膀胱炎癥反應及全身副反應，且卡介苗的生產難以滿足市場的全部需求，限制了其在臨床的推廣應用[5～8]。

吉西他濱的結構與阿糖胞苷相似，在細胞內的脫氧胞苷激酶的作用下轉為活性代謝物(如三磷酸核苷、二磷酸核苷)，抑制核糖核酸的合成，作用于細胞分裂期的S期與晚G2期，且吉西他濱的抗瘤譜較廣，同時在肝臟、腎臟等組織的血清除率較高，有效性與安全性均較高，是較為理想的抗腫瘤藥，應用廣泛[9,10]。江冰華等[11]表明經尿道電切術+吉西他濱灌注對老年NMIBC的療效滿意，術后復發及不良反應的發生率均較低，應用效果優于吡柔比星。葉海波等[12]表明吉西他濱+表柔比星的聯合膀胱灌注對NMIBC患者的療效無明顯差異，但吉西他濱的不良反應發生率更低，安全、可靠。

為了進一步提高膀胱灌注的應用效果，近年來不少學者嘗試探索兩藥聯合的灌注方案[13,14]。孫鵬等[15]表明芪凌方聯合表阿霉素的膀胱內灌注化療能明顯降低淺表性膀胱癌術后2年內的復發率，改善患者的生命質量和總健康情況，效果優于單用表阿霉素者。高建軍[16]表明卡介苗+絲裂霉素的交替膀胱灌注能有效預防膀胱癌術后的復發，安全性高，不良反應少，效果優于單用卡介苗者。本研究旨在TURBT術后吉西他濱與卡介苗的交替膀胱灌注方案對老年高危NMIBC患者的應用效果，結果表明交替灌注組術后24個月的復發率僅為8.0%，顯著低于吉西他濱組及卡介苗組，提示吉西他濱+卡介苗的交替灌注能有效預防TURBT術后的復發，遠期療效優于單用吉西他濱及單用卡介苗者，可能是由于吉西他濱與卡介苗的作用機制不同，兩者具有一定的協同作用，吉西他濱屬于細胞周期特異性化療藥，抑制腫瘤細胞的增殖，而卡介苗主要通過免疫調節機制來達到抑癌效果。而本研究表明三者的近期療效和安全性比較無明顯差異，可能與例數較少、安全性整體較高有關，目前認為吉西他濱的不良反應要小于卡介苗，我們在交替灌注時采用了半劑量的卡介苗，整體安全性較高，尿路刺激征是最常見的并發癥，發生率約為12.0%，對癥處理后均好轉。

綜上，吉西他濱與卡介苗的交替膀胱灌注能有效預防老年高危NMIBC患者TURBT術后的腫瘤復發，安全可靠，值得臨床推廣應用。