低級別闌尾黏液性腫瘤伴卵巢轉移臨床病理特征分析

黃家應，楊旭丹

闌尾黏液性腫瘤是一種較少見的腫瘤，約占所有胃腸道惡性腫瘤的0.4%～1%，約占闌尾上皮性腫瘤的70%[1]。闌尾黏液性腫瘤包括不同惡性程度的一組異質性腫瘤[2]：根據黏液上皮細胞和組織的異型性分為低級別闌尾黏液性腫瘤(low-grade appendiceal mucinous neoplasms，LAMN)和高級別闌尾黏液性腫瘤(high-grade appendiceal mucinous neoplasms，HAMN)。卵巢黏液性腫瘤中，轉移性病變可高達77%[3]，臨床上常常是以卵巢首發病變出現，而闌尾原發病變隱匿，極易誤診為卵巢原發腫瘤，延誤患者的治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料2019年4月至2021年9月四川省人民醫院病理科存檔的LAMN伴卵巢轉移標本3例，復習臨床病理資料并復閱病理切片，闌尾黏液性腫瘤的診斷參照2019版WHO消化系統腫瘤分類的病理診斷標準。

1.2 方法所有標本均經4%中性甲醛固定12 h，石蠟包埋，常規切片，HE染色，光鏡下觀察。免疫組織化學染色采用EnVision兩步法，以DAB顯色、蘇木精對比染色。所用第一抗體CK、CK7、CK20、CDX2、SATB2、MUC2、ER、PR、PAX8、Ki67試劑均購自福州邁新生物技術開發有限公司，EnVision試劑盒購自Dako公司。臨床資料來源于患者的電子病歷，所有切片由高年資病理醫師閱片確診。

2 結果

2.1 臨床表現3例LAMN伴卵巢轉移的患者年齡分別為59、67、74歲，臨床表現2例表現為腹痛、腹脹，1例表現為陰道流血。時間為10～30 d，行B超檢查，皆提示為盆腔包塊，1例雙側卵巢占位，所有患者均行子宮、雙側附件、闌尾切除術、大網膜切除術。術中均發現有腹水。

2.2 大體檢查3例標本闌尾長度分別為6、6、7.5 cm；直徑分別為1、2、4 cm，均表現為闌尾囊性擴張，腔內含黏液膠凍樣物。闌尾均有破口。卵巢為囊實性包塊，直徑分別為6.5、10、12 cm，囊內為黏液膠凍樣物。囊壁厚0.3、0.3、0.5 cm；3例子宮表面、附件及大網膜均可見大量膠凍樣物附著。

2.3 鏡下觀察闌尾管腔顯著擴張，黏膜固有層及黏膜肌層缺乏，取而代之的是單層的黏液性腫瘤上皮，黏液腺上皮呈絨毛狀、絨毛狀-管狀、鋸齒狀、波浪狀或平坦狀排列，呈推擠式浸潤闌尾壁，具有寬大的波浪狀前緣；上皮細胞呈高柱狀，形態相對均一，細胞核位于基底，無明顯核分裂，胞質豐富，淡染，具有低級別異型性(見圖1a)；闌尾壁萎縮，腫瘤下間質纖維化，漿膜面及漿膜外組織中見多量無細胞的黏液湖形成。黏液湖內未見漂浮上皮成分，未見破壞性或出芽樣浸潤。卵巢內見多個擴張的囊腔和多量無細胞的黏液湖形成。囊壁內襯單層高柱狀的黏液上皮，黏液上皮細胞呈絨毛狀、絨毛狀-管狀、鋸齒狀、波浪狀或平坦狀排列，呈推擠式浸潤；細胞形態相對均一，細胞核位于基底，胞質豐富，淡染；上皮細胞收縮與其下方支持的基底膜分割開來(見圖2a)。與闌尾病變組織學形態相似。大網膜組織內見大量無細胞的黏液湖形成。

2.4 免疫組織化學染色3例患者闌尾腫瘤細胞CK20(+)、CDX2(+)、SATB2(+，部分)、CK7(+，局灶)、PAX8(-)、Ki67(+，約10%)；3例患者卵巢腫瘤細胞 CK(+)、CK20(+)、CDX2(+)、SATB2(+，部分)、MUC2(+)、CK7(+，局灶)、ER(-)、PR(-)、PAX8(-)、Ki67(+，約10%)。見圖2。

3 討論

原發性闌尾黏液性腫瘤發病率約占所有胃腸道腫瘤的0.5%，術前診斷困難[4]，而LAMN是一種罕見的腫瘤，在所有切除的闌尾標本中發生率為0.2%～0.7%，25%～50%的LAMN是在放射檢查、內鏡檢查和手術中偶然發現的，常常無癥狀或右下腹疼痛，或腹部可觸及的腫塊[5]，LAMN患者多為50歲左右，如破入腹腔形成腹膜假黏液瘤，則表現為腹膜表面、腸漿膜面和其他腹腔臟器表面富有光澤的黏液性小球或膠凍樣物[6]，LAMN雖然形態上類似其他胃腸道部位發生的腺瘤，但是其可以在闌尾外產生腹膜假黏液瘤(PMP)甚至出現遠處轉移，不但由于生物學行為未知，而且使用良性的名詞會造成很多混亂，因此診斷闌尾黏液性腫瘤時應特別需要注意避免使用“ 腺瘤”的診斷[7]。WHO消化系統腫瘤分類第五版中LAMN的ICD-O編碼為8480/1[8]。 LAMN 的大體通常表現為闌尾增粗、變形或囊性變，甚至有腫瘤破裂，囊壁可見纖維增厚或萎縮變薄，切面可見闌尾腔內黏液膠凍物聚集成囊腫或小球。組織學特點LAMN的上皮成分可以呈絨毛狀、絨毛-管狀、鋸齒狀、波浪狀或平坦狀排列， 以絨毛狀及平坦型居多，純粹的管狀排列很少見，上皮下方的黏膜固有層及黏膜肌層通常萎縮。細胞內可見豐富黏液，單層或假復層細胞核伴有輕度至中度異型性[7]。如破入腹腔形成PMP，LAMN中伴發的PMP不是恒定產生的，可發生于腹腔的任何位置，其內上皮通常表現為良性，研究發現局限在闌尾系膜或其周圍右髂窩內的局限性PMP預后好[7]。另外日常工作中需廣泛取材檢查PMP中的上皮成分，因為無細胞性的PMP預后更好[7]。3例患者都伴PMP形成。PMP所以稱之為假黏液瘤是因為腹水中黏液生化性質與普通黏液瘤不同[9]。3例患者術后病理均明確證實伴有闌尾黏液性腫瘤，提示闌尾黏液性腫瘤與PMP有密切聯系，也與研究證實的PMP主要起源于闌尾相一致[9]。3例患者都有闌尾破裂，在腹膜、子宮及卵巢表面有黏液性膠凍樣物附著。LAMN需與闌尾反應性或增生性闌尾黏膜，尤其是伴有潴留性囊腫或憩室時的鑒別，闌尾黏膜反應性或增生性及憩室時，闌尾黏膜固有層和黏膜肌層結構存在，闌尾黏膜上皮無異型性，而LAMN缺乏黏膜固有層及黏膜肌層，被覆波浪狀的高柱狀黏液上皮，上皮有輕度異型性，呈推擠性前緣和闌尾萎縮、纖維化可以鑒別。

當LAMN累及到卵巢時需與卵巢原發黏液性腫瘤鑒別，相關數據表明，卵巢癌中轉移性病變的比例可占5%～30%，而僅就黏液性腫瘤而言，轉移性病變可高達77%，卵巢轉移性腫瘤患者中，有部分表現為卵巢腫瘤是原發腫瘤的首發表現，有部分表現為原發腫瘤緩解、而卵巢轉移是復發的首發表現，此時準確識別出卵巢腫瘤為轉移性，對于患者的治療具有重要意義[10]。3例患者皆為老年患者，術前都是以盆腔包塊就診，極易誤診為卵巢原發腫瘤。卵巢黏液性腫瘤和繼發性黏液性腫瘤的鑒別主要從以下幾個方面：①腫瘤的大體特征：原發性卵巢黏液性腫瘤往往較大，多為單側，多為囊性，表面無結節[10]。有數據證明，腫瘤≥13 cm，則首先考慮為原發性，除非該腫瘤出現表面結節、雙側病變；腫瘤<13 cm則首先考慮為轉移性病變，除非該腫瘤僅表現為單側性[10]。②鏡下特征：卵巢轉移性LAMN中，腺體和囊腔以一種“隨意”的生長方式，常出現在可辨認的殘留卵巢成分之間。這些腺體和囊腔襯覆黏液柱狀上皮細胞，與卵巢原發性黏液性腫瘤及其他轉移性黏液腫瘤相比，其上皮顯得更高，黏液常常從胞質頂部溢出[11]。③免疫組織化學染色：卵巢原發黏液性腫瘤，也表達腸型上皮標記CK20(+)、CDX2(+)、MUC2(+)，大多數卵巢黏液性癌和黏液性交界性腫瘤都是腸型的，所以這些免疫組織化學標記并沒有多大鑒別價值，主要靠臨床、大體及標準的形態學特征來綜合判斷。最近有文獻報道SATB2免疫組化標記可以協助判斷LAMN與卵巢原發性及轉移性黏液性腫瘤。LAMN表達SATB2，而卵巢原發性黏液性腫瘤不表達SATB2；卵巢轉移性低級別黏液性腫瘤表達SATB2標記[12]。本組所有病例的卵巢瘤細胞都表達SATB2，與闌尾的瘤細胞表達一致，提示腫瘤來源于闌尾。④結合臨床：密切結合臨床，如果臨床上闌尾有LAMN伴穿孔及腹膜假黏液瘤形成，腹膜及卵巢表面有膠凍狀物附著等可以協助判斷為轉移性LAMN。LAMN在臨床上常常是以婦科表現就診[13]。所以見到卵巢的黏液性腫瘤，應首先排除胃腸道黏液性腫瘤轉移至卵巢的可能。

分子遺傳學方面，大多數LAMN有KRAS基因突變，少數LAMN有GNAS基因突變；而HAMN很少有GNAS基因的突變，認為HAMN不是來源LAMN。GNAS基因突變可能在LAMN產生豐富的黏液中發揮作用。微衛星不穩定、錯配修復蛋白表達的缺失以及BRAF基因的突變不是LAMN的分子特征[8]。臨床治療及預后方面，LAMN的治療首選手術切除，具體手術方式視腫瘤性質、大小和播散情況而定， LAMN合并PMP的標準治療方案為外科減瘤術+局部區域化療[8]。預后取決于腫瘤分期，對于局限于闌尾的低級別黏液性腫瘤進行闌尾切除術均可治愈[8]，并且最近的研究表明，即使腫瘤性上皮或無細胞黏液累及切緣，也不意味著疾病復發。對于闌尾壁外黏液僅局限于闌尾周圍區域的患者，如何治療仍有爭議。目前沒有數據支持細胞減滅手術加腹腔內化療作為預防措施有效，而右半結腸切除術與闌尾切除術相比并沒有生存優勢。

臨床及病理醫生均應熟悉LAMN及其盆腹膜播散的臨床病理特征，卵巢的低級別黏液性腫瘤應考慮到繼發于LAMN的可能。因此，不論哪種情況，準確識別出卵巢腫瘤為轉移性，及時找出原發灶，對患者的后續治療有重要意義。