不同濃度阿托品延緩近視兒童等效球鏡度及眼軸長度效果的Meta分析

谷志明，蘭長駿，鐘維琪，李小禹， 向小玲， 廖 萱

0 引言

近視是一種常見的屈光狀態(tài)異常，多與眼軸長度(axial length，AL)改變有關，可增加黃斑變性、視網膜脫離、白內障、開角型青光眼等疾病的風險，甚至嚴重損害視力[1]。近年來，近視在全球范圍有廣泛流行的趨勢；預計到2050年近視人口將達到全球總人口的50%，其中高度近視患者將占全球總人口的9.8%；每年用于矯正近視及治療其并發(fā)癥的經費巨大，極大地增加社會經濟負擔。因此，控制近視發(fā)展以降低其所致視力損傷顯得尤為重要[2]。最近的一項薈萃分析表明，多種手段均可通過抑制AL變化而有效控制近視發(fā)展，尤其以抗膽堿藥物效果明顯[3]。而作為控制近視常用的抗膽堿藥物，阿托品的療效倍受關注。后續(xù)研究發(fā)現0.01%阿托品具有較好的近視控制效果，且副作用和反彈最小，因此開始應用于臨床[4-8]。

然而，近視發(fā)生年齡、初始近視度數及父母是否患有近視等多種因素均可影響近視控制的效果。最近研究發(fā)現0.01%阿托品對初始近視度數較低以及父母沒有近視的兒童效果較好；初始近視度數較高或者父母患有近視可能導致其效果下降，近視年齡較小的兒童需要更高濃度的阿托品才可以達到接受較低濃度的大齡兒童類似的功效[9-11]。Yam等[12]在比較了0.05%、0.025%和0.01%阿托品控制近視的效果后，發(fā)現0.05%阿托品優(yōu)于0.01%及0.025%阿托品，且兒童對其具有較好的耐受性。但目前多處于小樣本的臨床探索階段，其應用效果尚缺乏系統(tǒng)的評價。本文采用Meta分析的方法對已發(fā)表的關于0.01%、0.025%和0.05%阿托品控制近視效果的臨床研究進行定量評價，以期為臨床實踐提供循證依據。

1 資料和方法

1.1資料檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網、萬方數據庫、維普網、中國生物醫(yī)學文獻數據庫中從建庫至2022-05期間發(fā)表的關于0.01%、0.025%和0.05%阿托品進行近視控制的研究。語言限定為中文及英文。英文檢索關鍵詞包括myopia、atropine、axial、refractive error的主題詞、副主題詞及自由詞。中文檢索關鍵詞包括：近視、阿托品、眼軸長度、屈光度的主題詞及自由詞。納入標準：(1)研究選取隨機對照試驗(randomized controlled trials, RCT)及病例對照研究；(2)研究對象年齡<18歲；(3)干預措施包括0.01%、0.025%與0.05%三種濃度阿托品的其中任意兩種；(4)結局指標為等效球鏡(SE)和AL，且基線數據與干預后的變化值等指標完整；(5)隨訪周期≥12mo。排除標準：(1)僅進行了0.01%、0.025%或0.05%其中一種濃度的研究；(2)無法獲取全文或無法提取數據的文獻；(3)會議報告文獻。

1.2方法

1.2.1文獻篩選流程和資料提取文獻檢索由兩位獨立的研究人員進行。初篩時，研究人員通過閱讀文獻題目及摘要，剔除重復文獻、會議論文、病例報告、綜述等與研究目的不符的文獻。后續(xù)對剩余文獻進行全文閱讀，依據納入及排除標準進行二次篩選。最終根據兩名研究人員所篩文獻進行交叉比較，確定最終納入本研究的文獻，并進行資料提取。如果數據提取過程中出現異質性較大的文獻，則交由第三位研究人員確定是否提取相關數據。資料信息包括作者、國家及地區(qū)、出版年份、研究類型、研究對象年齡、樣本量、干預措施、研究時長、基線SE及AL、干預后SE及AL相關數據。

1.2.2文獻質量評價利用《Cochrane干預措施系統(tǒng)評價手冊》從隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法、結果數據完整性、選擇性研究報告及其他偏倚來源等方面對文獻的偏倚風險及質量進行評價。

統(tǒng)計學分析：采用Revman5.4軟件完成Meta分析。根據文獻中提取的計量資料均值±標準差，計算加權均數差(weighted mean differences,WMD)和95%置信區(qū)間(confidence intervals,CI)作為不同濃度阿托品對AL和SE的變化效應值指標，檢驗水準為α=0.05。使用Q統(tǒng)計量及I2值判斷不同研究間的異質性；若P>0.05或I2≤50%表明各項研究間的異質性不具有統(tǒng)計學意義，使用固定效應模型進行分析；若P<0.05或I2>50%表明各項研究的異質性具有統(tǒng)計學意義，使用隨機效應模型進行分析。采用STATA12.0軟件進行Egger檢驗對納入文獻潛在的發(fā)表偏倚進行評價，并用漏斗圖體現。

2 結果

2.1文獻檢索結果在8個數據庫中，共檢索出相關文獻2699篇，其中英文文獻1253篇；中文文獻1446篇。先剔除重復文獻，再閱讀標題和摘要，排除綜述、會議論文、病例報告、無法獲取全文以及無法進行數據提取等與納入標準不符的文獻，最終納入6篇文獻，其中英文文獻4篇，中文文獻2篇。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖。

2.2納入研究基本特征及文獻偏倚質量評價符合納入標準的6篇文獻[12-17]中，5篇為RCT[12, 14-17]，1篇為病例對照研究[13]。研究基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征

文獻質量評價圖2結果顯示，5項RCT均采用了隨機分配原則，并排除失訪病例對結局指標的影響，結局報道完整，因此偏倚風險較低[12, 14-17]。而Tsai等[13]采用病例對照研究，且治療方式由患者或其監(jiān)護人了解清楚研究目的后自行選擇，因此導致出現較高的偏倚風險。

圖2 文獻質量評價圖 A: 偏倚風險總結圖；B: 偏倚風險百分圖。

2.3Meta分析結果

2.3.10.01%及0.025%阿托品對SE及AL影響的Meta分析共3項研究[12, 14, 16]對0.01%及0.025%阿托品用藥后SE的變化進行研究，各項研究間無異質性(P=0.86,I2=0%)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果表明0.025%阿托品對SE抑制效果優(yōu)于0.01%阿托品，差異有統(tǒng)計學意義(WMD=-0.15, 95%CI:-0.23～-0.06,P<0.001)，見圖3A。

共4項研究[12, 14, 16-17]對0.01%和0.025%阿托品用藥后AL變化的進行研究，各研究間無異質性(P=0.98,I2=0%)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示0.025%阿托品比0.01%阿托品更能有效抑制AL增長，差異有統(tǒng)計學意義(WMD=0.07, 95%CI: 0.03～0.10,P<0.001)。其中，3項研究[12, 14, 16]的隨訪周期為12mo，2項研究[14, 17]的隨訪周期為24mo。亞組分析顯示，用藥12mo亞組無異質性(P=0.97,I2=0%)，固定效應模型分析顯示AL變化差異有統(tǒng)計學意義(WMD=0.07, 95%CI: 0.03～0.11,P<0.001)；用藥24mo亞組無異質性(P=0.53,I2=0%)，固定效應模型分析顯示AL變化差異無統(tǒng)計學意義(WMD=0.07, 95%CI: -0.01～0.15,P=0.09)，見圖3B。

圖3 0.01%及0.025%阿托品對SE及AL影響的Meta分析 A: SE；B: AL。

2.3.20.01%及0.05%阿托品對SE及AL影響的Meta分析共3項研究[12, 14-16]對0.01%及0.05%阿托品用藥后SE變化的進行研究，分析發(fā)現各研究間無異質性(P=0.09,I2=50%)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示0.05%阿托品比0.01%阿托品更能有效抑制SE增加，差異有統(tǒng)計學意義(WMD=-0.35, 95%CI:-0.44～-0.26,P<0.001)。其中4項研究[12, 14-16]隨訪周期為12mo，1項研究[14]隨訪周期為24mo。亞組分析結果表明，12mo組無異質性(P=0.21,I2=34%)，采用固定效應模型分析顯示SE變化的差異有統(tǒng)計學意義(WMD=-0.32, 95%CI:-0.41～-0.23,P<0.001)；24mo組無異質性(P<0.001)，固定效用模型分析表明SE變化的差異有統(tǒng)計學意義(WMD=-0.57, 95%CI:-0.82～-0.32,P<0.001)，見圖4A。

共5項研究[12-16]對0.01%及0.05%阿托品用藥后AL變化的進行研究，異質性檢驗表明各研究間無異質性(P=0.73,I2=0%)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示0.05%阿托品比0.01%阿托品更能有效抑制近視AL增加，差異有統(tǒng)計學意義(WMD=0.16, 95%CI:0.12～0.20,P<0.001)。其中5項研究[12-16]隨訪周期為12mo，2項研究[13-14]隨訪周期為24mo。根據隨訪時間進行亞組分析顯示，12mo組無異質性(P=0.58,I2=0%)，采用固定效應模型分析表明AL變化差異有統(tǒng)計學意義(WMD=0.15, 95%CI:0.11～0.19,P<0.001)；24mo組無異質性(P=1.00,I2=0%)，固定效應模型分析表明AL變化差異有統(tǒng)計學意義(WMD=0.20, 95%CI:0.10～0.30,P<0.001)，見圖4B。

圖4 0.01%及0.05%阿托品對SE及AL影響的Meta分析 A: SE；B: AL。

2.3.30.025%及0.05%阿托品對SE及AL影響的Meta分析共3項研究[12, 14, 16]對0.025%及0.05%阿托品用藥后SE變化的進行研究，異質性檢驗提示無異質性(P=0.98,I2=0%)，采用固定效應模型進行分析。結果表明0.025%阿托品對SE抑制效果差于0.05%阿托品，差異有統(tǒng)計學意義(WMD=-0.20, 95%CI:-0.28～-0.11,P<0.001)，見圖5A。

共4項研究[12, 14, 16-17]對0.025%及0.05%阿托品用藥后AL變化的進行研究，各研究間無異質性(P=0.93,I2=0%)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示0.05%阿托品比0.025%阿托品更能有效抑制近視AL增加，差異有統(tǒng)計學意義(WMD=0.09, 95%CI:0.06～0.12,P<0.001)。其中，3項研究[12, 14, 16]隨訪周期為12mo，2項研究[14, 17]隨訪周期為24mo。亞組分析顯示，12mo組研究間無異質性(P=1.00,I2=0%)，采用固定效應模型進行分析，結果顯示AL變化差異有統(tǒng)計學意義(WMD=0.09, 95%CI:0.05～0.13,P<0.001)；24mo組研究間無異質性(P=0.37,I2=0%)，固定效應模型分析顯示AL變化差異有統(tǒng)計學意義(WMD=0.08, 95%CI:0.00～0.16,P<0.001)，見圖5B。

圖5 0.025%及0.05%阿托品對SE及AL影響的Meta分析 A: SE；B: AL。

2.4敏感性分析對納入本研究的6項研究[12-17]中SE及AL變化進行敏感性分析，逐一剔除后對比剔除前的研究結果顯示SE的合并效應量較為穩(wěn)定，僅有Li等[16]和Yam等[12, 14]的研究在刪除后導致AL合并效應量異質性增加，但所有變化差異均無統(tǒng)計學意義(表2)。

表2 不同結局指標的敏感性分析

2.5不同結局指標的發(fā)表偏倚采用STATA12.0軟件進行Egger檢驗對SE和AL變化差值的發(fā)表偏倚進行分析。結果顯示，0.01%與0.025%阿托品組SE及AL變化差值均不存在發(fā)表偏倚(SE:t=-1.11,P=0.467；AL:t=-1.59,P=0.253)。0.025%與0.05%阿托品組SE及AL變化差值也不存在發(fā)表偏倚(SE:t=-1.16,P=0.454；AL:t=0.85,P=0.55)。0.01%與0.05%阿托品組SE變化差值不存在發(fā)表偏倚(t=1.94,P=0.192)，而AL變化存在發(fā)表偏倚(t=-3.88,P=0.03),見圖6，原因可能是由于部分研究樣本量較少，且納入研究的基線數據差異較大所致。

圖6 漏斗圖所示AL變化差值發(fā)表偏倚。

3 討論

目前控制近視的方法如框架眼鏡、角膜接觸鏡和藥物中，以阿托品為代表的毒蕈堿受體拮抗劑被認為是比較有效的手段[3]。自上世紀70年代發(fā)現阿托品對近視的控制作用以來[18]，已有多項臨床研究對其控制近視的效果進行了觀察。早期研究發(fā)現不同程度近視兒童在使用1%阿托品后，SE和AL增速均明顯放緩，近視進展速度減慢[4, 19]。后續(xù)研究證實阿托品眼液呈濃度依賴方式控制近視，其近視的控制療效與濃度正相關。Tong等[20]應用1%阿托品眼液于近視患者2a后，發(fā)現其可以有效抑制SE和AL增加；但在停藥后1a內，阿托品組的SE進展(-1.14±0.80D)明顯高于安慰劑組(-0.38±0.39D)，表明停藥后可引起近視反彈。Chia等[21]使用0.01%、0.1%和0.5%的較低濃度阿托品后，觀察到阿托品的近視控制效果與濃度正相關，但停藥后1a內AL分別增加了0.19±0.13、0.33±0.18和0.33±0.20mm，進一步提示阿托品濃度也是影響近視反彈效應以及不良反應發(fā)生率的主要因素。一項為期5a的研究證實了阿托品眼液以濃度依賴性方式減緩近視的進展，而只有0.01%阿托品在有效控制近視的同時，并未引起眼壓增高、過敏、調節(jié)力及瞳孔大小改變等無法耐受的不良反應出現[22]，表明低濃度阿托品可能是控制近視發(fā)展的較好選擇。后續(xù)大量研究也證實在不同時長內使用0.01%阿托品均顯示出優(yōu)于框架眼鏡的近視控制效果，且未導致眼壓增高以及干眼等不良反應出現[5, 7, 23-26]提示局部使用0.01%阿托品可在有效抑制近視發(fā)展的同時減少不良反應發(fā)生，因此被推薦用于臨床[6, 21-22, 27]。

然而，近年來的部分研究發(fā)現近視年齡過早、初始近視度數較高以及遺傳等多種因素均可導致0.01%低濃度阿托品的近視控制效果下降[9-11]，表明0.01%阿托品可能對于部分近視兒童并非最佳選擇，因此尋找近視控制效果更好，適用人群更廣的阿托品濃度則顯得尤為重要。符愛存等[28]發(fā)現0.02%阿托品的近視控制效果優(yōu)于0.01%阿托品，且不良反應發(fā)生率并無明顯差異。隨著阿托品臨床實驗的大量開展，0.025%及0.05%低濃度阿托品的近視控制效果也受到學者關注。Yam等[12, 14]觀察了0.01%、0.025%、0.05%三種濃度阿托品的療效，發(fā)現0.05%阿托品在控制近視青少年的SE增加及AL增長方面均優(yōu)于其他兩個濃度的阿托品，且未導致明顯影響生活的不良反應，表明兒童對于0.05%阿托品也具有較好的耐受性。盡管目前已有許多研究對0.01%阿托品控制近視的功效進行了觀察，并發(fā)現其可以有效延緩近視發(fā)展，但未對其他低濃度阿托品以及更長時間干預后的近視控制效果進行分析。此外，關于0.01%、0.025%及0.05%阿托品的研究樣本量較小，應用效果尚缺乏系統(tǒng)的評價。因此本研究對已發(fā)表的關于0.01%、0.025%、0.05%阿托品控制近視效果的臨床研究進行Meta分析，且隨訪周期最長至24mo。通過合并研究數據后發(fā)現，0.05%阿托品對近視兒童SE及AL抑制效果均優(yōu)于0.01%及0.025%，且差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，濃度越高則近視增幅越小；進一步亞組分析發(fā)現，隨著干預時間的延長，阿托品的近視控制功效也得以增強。

但本研究存在一定的局限性：(1)目前關于0.01%、0.025%及0.05%阿托品控制近視效果的相關文獻較少，一定程度上影響結論的準確性；(2)病例對照研究可能出現選擇性報告結論，導致結果可靠性降低；(3)納入研究的樣本量差異大，可能引起結果改變；(4)有報道發(fā)現使用0.01%、0.025%、0.05%阿托品后均出現了瞳孔散大、調節(jié)能力變化等不良反應[29]，但現有研究關于相關藥物副作用的報告數量較少，對其不良反應的發(fā)生率未進行明確敘述，因此無法納入不良反應進行分析。

綜上所述，現有證據支持局部使用0.05%阿托品抑制近視兒童SE及AL增長的效果優(yōu)于0.01%及0.025%阿托品，但在評價其他結局指標方面缺乏足夠的證據，尚需更多設計嚴格的研究以增加證據的強度。因此，后續(xù)還需要足夠數量的大樣本量隨機對照試驗，對使用不同濃度阿托品控制近視療效及副作用等進行全面的綜合評價，充分避免目前存在的局限性，才能為近視防控提供更有意義的循證醫(yī)學證據。