烏司他丁聯(lián)合加速康復(fù)外科護理 在肝移植患者中的應(yīng)用效果觀察

王鳳華，劉 暢，劉 杰，王 賀

（1.哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院醫(yī)務(wù)科；2.哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院手術(shù)室；3.哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院普外科，黑龍江 哈爾濱 150007；4.遠東心血管醫(yī)院麻醉科，黑龍江 哈爾濱 150030）

肝移植是臨床上治療終末期肝病的主要方法，但其手術(shù)時間較長，對機體的創(chuàng)傷較大，圍手術(shù)期常常會發(fā)生各種并發(fā)癥，尤其是肺部并發(fā)癥，進而影響患者的預(yù)后恢復(fù)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁具有抑制多種酶的活性和抗炎癥介質(zhì)釋放的作用，可保護臟器功能，并可改善機體氧合指數(shù)，減輕灌注損傷，在治療循環(huán)性休克、胰腺炎，以及重大手術(shù)后重要器官保護等方面有著重要作用[1]。此外，聯(lián)合加速康復(fù)外科護理在患者圍手術(shù)期可采取有效措施對機體的應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等進行阻斷或減輕，可規(guī)避患者術(shù)后可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，縮短患者的住院時間，促進患者身體各項機能和病情的恢復(fù)[2]。故本研究旨在探討烏司他丁聯(lián)合加速康復(fù)外科護理在肝移植手術(shù)中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年5月至2021年5月哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院收治的43例需行肝移植手術(shù)的患者，按照隨機數(shù)字表法分為對照組（21例）和觀察組（22例）。對照組患者中男性13例，女性8例；年齡27～68歲，平均（41.55±5.15）歲；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級[3]：Ⅱ級10例，Ⅲ級6例，Ⅳ級5例。觀察組患者中男性14例，女性8例；年齡25～63歲，平均（41.52±5.17）歲；ASA分級：Ⅱ級10例，Ⅲ級7例，Ⅳ級5例。兩組患者一般資料經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標準：符合《中國肝移植術(shù)操作規(guī)范（2019版）》[4]中的相關(guān)診斷標準，且入院經(jīng)檢查符合肝移植手術(shù)條件者；ASA分級為Ⅱ～Ⅳ級者；首次接受手術(shù)治療者等。排除標準：合并有嚴重心、腎功能不全者；合并有凝血功能障礙者；對本研究所用藥物有過敏史者；急、慢性重癥肝炎及伴有明顯膿毒血癥者等。院內(nèi)醫(yī)學倫理委員會已批準本研究，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 麻醉與護理方法

1.2.1 麻醉方法對所有患者進行全麻。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射咪達唑侖注射液（宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20227066，規(guī)格：5 mL∶5 mg）0.03～ 0.05 mg/kg體質(zhì)量、丙泊酚乳狀注射液（西安力邦制藥有限公司，國藥準字H20010368，規(guī)格：10 mL∶0.1 g）1～ 2 mg/kg體質(zhì)量、苯磺順阿曲庫銨注射液（四川百利藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20223008，規(guī)格：2.5 mL∶5 mg）0.1～0.12 mg/kg體質(zhì)量、枸櫞酸舒芬太尼注射液（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20203653，規(guī)格：10 mL∶50 μg）0.3～1.0 μg/kg體質(zhì)量，術(shù)中于患者氣管插管后行肺保護通氣，設(shè)置呼吸機（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號：SV600）參數(shù)為：潮氣量（VT）6～8 mL/kg體質(zhì)量、呼氣終末正壓（PEEP）3～10 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）、呼吸頻率10～15 次/min，間隔2 h進行1次肺復(fù)張手法通氣，保持平臺壓≤ 35 cmH2O，患者無肝期吸入純氧，其他各期吸氧濃度設(shè)置為50%～80%，此外需根據(jù)患者的血氣分析結(jié)果進行適當調(diào)整，氧合指數(shù)需維持在＞300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、呼氣末二氧化碳（PETCO2）需維持在＜45 mmHg，術(shù)中麻醉維持給予1%～2%的吸入用七氟烷（河北山姆士藥業(yè)有限公司，國藥準字H20213791，規(guī)格：250 mL）2 L/min，丙泊酚乳狀注射液持續(xù)泵注，2～4 mg/（kg·h），枸櫞酸舒芬太尼注射液5～8 μg/kg體質(zhì)量進行間斷靜脈推注，腦電雙頻指數(shù)維持在40～60。麻醉后，切皮時，給予觀察組患者注射用烏司他丁（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H19990134，規(guī)格：10萬U/瓶）治療，10萬U/kg體質(zhì)量于生理鹽水中稀釋至100 mL進行靜脈滴注，給予對照組患者等容量生理鹽水，兩組患者均持續(xù)滴注1 h，之后每隔4 h重復(fù)輸注，直至術(shù)畢，均觀察至出院。

1.2.2 護理方法兩組患者均給予加速康復(fù)外科護理：①術(shù)前向患者講解加速康復(fù)外科護理相關(guān)知識，讓患者充分了解此護理方法的優(yōu)勢，提高患者治療積極性，并發(fā)放肝移植宣教手冊，讓患者充分了解疾病，緩解患者的焦慮、緊張等不良情緒；②因患者接受肝移植手術(shù)過程中需大量輸注液體、血制品及供肝低溫灌注等原因，術(shù)中和術(shù)后早期易出現(xiàn)低體溫，因此術(shù)后當天需對患者體溫持續(xù)進行動態(tài)監(jiān)測，進行體溫保護，對于體溫＜36 ℃的患者，需及時給予全身均勻復(fù)溫（復(fù)溫溫度控制區(qū)間為36～38 ℃）；③患者術(shù)后留置各種管道，需每日評估各導(dǎo)管留置的必要性，及時拔管，以降低感染發(fā)生的風險；④由于肝移植患者手術(shù)時間長、麻醉藥物的使用及臥床等因素，胃腸道蠕動會受影響，胃腸道功能恢復(fù)時間較長，因此術(shù)中或術(shù)后早期應(yīng)留置鼻空腸營養(yǎng)管，于術(shù)后1～2 d給予少量的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑對患者的腸道進行滋養(yǎng)，而后根據(jù)患者恢復(fù)情況給予正常飲食，促進胃腸道功能的恢復(fù)；⑤肝移植患者身體功能與活動能力總體水平較低，術(shù)后盡早指導(dǎo)患者進行適當運動、呼吸功能訓(xùn)練等促進患者術(shù)后身體各項機能的恢復(fù)，縮短患者的住院時間，需注意當患者血壓、心率等生命指標超過20%的基礎(chǔ)值，血氧飽和度＜90%，患者自我感覺體力不支時，需要終止患者的康復(fù)訓(xùn)練活動。

1.3 觀察指標①手術(shù)指標：對兩組患者手術(shù)時間、輸血量、重癥監(jiān)護室（ICU）停留時間、無肝期時間等指標進行比較。②肺損傷血清生物標志物：于麻醉后手術(shù)切皮前（T1）、無肝期30 min（T2）、新肝期30 min（T3）、新肝期3 h（T4）等不同時間點采集兩組患者橈動脈血3 mL，設(shè)置離心轉(zhuǎn)速3500 r/min，離心時間15 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測血清高級糖基化終末產(chǎn)物可溶性受體（sRAGE）、克拉拉細胞分泌蛋白16（CC16）、表面活性蛋白（SP-D）水平。③炎癥因子：于T1、T2、T3、T4時抽取兩組患者靜脈血2 mL，血清制備與檢測方法同②，檢測血清白細胞介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-8（IL-8）水平。④并發(fā)癥：對兩組患者的肺部感染、胸腔積液、肺不張、肺間質(zhì)水腫等并發(fā)癥發(fā)生情況進行統(tǒng)計并比較。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，本研究計量資料均符合正態(tài)分布，以(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗，多時間點計量資料比較采用重復(fù)測量方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗；計數(shù)資料以 [ 例(%)]表示，兩組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者手術(shù)指標比較觀察組患者ICU停留時間顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而兩組患者手術(shù)時間、輸血量、無肝期時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者手術(shù)指標比較(±s)

表1 兩組患者手術(shù)指標比較(±s)

注：ICU：重癥監(jiān)護室。

組別 例數(shù) 手術(shù)時間(h) 輸血量(mL) ICU停留時間(d) 無肝期時間(min)對照組 21 7.71±0.25 987.58±120.43 2.51±0.46 47.56±2.17觀察組 22 7.68±0.27 985.69±120.40 1.64±0.39 46.98±2.20 χ2值 0.378 0.051 6.701 0.870 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05

2.2 兩組患者肺損傷生物標志物水平比較與T1時比，T2、T3、T4時兩組患者血清sRAGE、CC16、SP-D水平均呈現(xiàn)先升高后降低趨勢，且T2、T3、T4時觀察組患者血清sRAGE、CC16水平及T3時SP-D水平均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者肺損傷血清生物標志物水平比較(±s)

表2 兩組患者肺損傷血清生物標志物水平比較(±s)

注：與T1時比，*P＜0.05；與T2時比，#P＜0.05；與T3時比，△P＜0.05。sRAGE：高級糖基化終末產(chǎn)物可溶性受體；CC16：克拉拉細胞分泌蛋白16；SP-D：表面活性蛋白D。

組別 例數(shù) sRAGE(pg/mL) CC16(ng/mL)T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4對照組 21 218.51±20.43 234.05±23.31*275.08±31.32*# 250.17±20.19*#△4.21±0.56 6.39±1.31*8.03±1.38*# 6.91±1.02*△觀察組 22 216.48±20.45218.42±13.36239.19±20.07*# 221.66±15.07△ 4.20±0.55 5.16±1.34*6.07±1.37*# 4.35±0.42#△t值 0.326 2.714 4.495 5.264 0.059 3.042 4.673 10.852 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05組別 例數(shù) SP-D(ng/mL)T1 T2 T3 T4對照組 21 8.97±0.79 9.96±0.96* 14.27±3.17*# 9.52±2.15△觀察組 22 8.95±0.77 9.52±0.86* 10.79±1.56*# 9.20±1.31△t值 0.084 1.585 4.600 0.593 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05

2.3 兩組患者炎癥因子水平比較與T1時比，T2、T3、T4時兩組患者血清TNF-α、IL-8、IL-10水平均呈現(xiàn)先升高后降低的趨勢，且T2、T3、T4時觀察組患者血清TNF-α、IL-8水平均顯著低于對照組，血清IL-10水平顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清炎癥因子水平比較(±s , pg/mL)

表3 兩組患者血清炎癥因子水平比較(±s , pg/mL)

注：與T1時比，*P＜0.05；與T2時比，#P＜0.05；與T3時比，△P＜0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-8：白細胞介素-8；IL-10：白細胞介素-10。

組別 例數(shù) TNF-α IL-8 T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4對照組 21 28.55±6.03 56.41±7.65*71.19±9.16*# 54.49±8.21*△ 41.54±8.13 51.71±9.18*101.78±11.14*# 89.68±12.09*#△觀察組 22 27.58±6.01 35.29±8.60*50.20±8.14*# 45.07±6.71*#△41.55±8.11 65.59±7.16* 82.64±13.15*# 75.60±10.12*#△t值 0.528 8.494 7.952 4.128 0.004 5.543 5.138 4.149 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05組別 例數(shù) IL-10 T1 T2 T3 T4對照組 21 55.93±11.70 58.41±12.23 69.53±11.27*# 61.23±10.47△觀察組 22 56.55±11.43 66.07±10.14* 81.23±10.38*# 69.59±9.17*△t值 0.176 2.240 3.543 2.780 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者肺部并發(fā)癥發(fā)生情況比較觀察組患者治療期間并發(fā)癥總發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者肺部并發(fā)癥發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

臨床治療終末期肝病患者多采用肝移植手術(shù)治療，急性肺損傷是肝移植術(shù)后較為常見的并發(fā)癥之一，肝移植患者術(shù)前合并癥多、內(nèi)環(huán)境紊亂，加之手術(shù)時間長、長時間的機械通氣、創(chuàng)傷大、出血多、大量的輸血、不可避免的組織缺血再灌注損傷等因素，會引起全身炎癥反應(yīng)，而肺匯集全身靜脈血，其最容易受到影響，因而術(shù)后易產(chǎn)生肺感染、肺間質(zhì)水腫等并發(fā)癥，引起氧彌散功能障礙，發(fā)生低氧血癥，影響供肝的功能，不利于患者預(yù)后[5]。

sRAGE、CC16、SP-D是機體內(nèi)提示肺損傷的重要指標，sRAGE和SP-D分別是由肺泡Ⅰ型細胞和肺泡Ⅱ型細胞合成或分泌的特異性蛋白，其水平可反映肺泡細胞的損傷和增生；CC16是由克拉拉細胞合成和分泌的一種特異性蛋白質(zhì)，能夠反映克拉拉細胞損傷和肺泡毛細血管屏障通透性，上述指標高水平表明肺泡膜的通氣功能受到影響，促進機體的炎癥因子分泌和缺血性再灌注損傷的發(fā)生，從而發(fā)生急性肺損傷，不利于患者預(yù)后[6]。術(shù)前肝功能的病理變化與術(shù)中不避免的手術(shù)創(chuàng)傷、出血、應(yīng)激，以及新肝期后由于長時間缺血、缺氧的移植肝造成的缺血再灌注損傷，加之大量輸血后，血液中的細胞碎片、微血栓等在肺毛細血管內(nèi)易形成微血栓，造成肺毛細血管內(nèi)皮和肺泡上皮細胞損傷。烏司他丁可對機體內(nèi)肺損傷細胞因子、炎癥因子的釋放進行抑制，發(fā)揮對臟器的保護作用，改善機體的自主循環(huán)，提升呼吸恢復(fù)率，進而減輕肺損傷程度，使患者ICU停留時間也較短[7]。此外采用加速康復(fù)外科護理，通過整個圍手術(shù)期對患者進行針對性的護理，使得患者術(shù)后盡快地拔管，盡早攝入營養(yǎng)物質(zhì)，加速了患者的預(yù)后恢復(fù)，縮短了患者的住院時間，改善了患者的手術(shù)指標，減輕了患者術(shù)后的應(yīng)激損傷，進而促進了肺部功能恢復(fù)[8]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者ICU停留時間顯著短于對照組，與T1時比，T2、T3、T4時兩組患者血清sRAGE、CC16、SP-D水平均呈現(xiàn)先升高后降低趨勢，T2、T3、T4時觀察組患者血清sRAGE、CC16水平及T3時SP-D水平均顯著低于對照組，提示烏司他丁聯(lián)合加速康復(fù)外科護理模式對改善肝移植手術(shù)患者的手術(shù)指標，降低肺損傷程度，縮短ICU停留時間具有顯著效果。

肝缺血再灌注損傷的作用機制復(fù)雜，肝移植手術(shù)圍術(shù)期會產(chǎn)生多種細胞因子、氧自由基，其中TNF-α、IL-8是主要的促炎因子，TNF-α是由T淋巴細胞、NK細胞等產(chǎn)生的炎癥因子，是反映機體早期炎癥損傷的標志物，其可促進機體內(nèi)細胞的凋亡，進而對肝細胞造成影響，對肝細胞的DNA復(fù)制功能進行抑制，使得肝功能受損，加重機體的炎癥反應(yīng)；此外，其還可導(dǎo)致機體內(nèi)多種炎癥因子的分泌，進一步促進炎癥反應(yīng)的發(fā)生；IL-8在機體的肝缺血或再灌注損傷中有較為重要的作用，其可激活機體內(nèi)的中性粒細胞，使得中性粒細胞釋放大量的蛋白酶和氧自由基，進而加重機體的炎癥反應(yīng)，促使肝損傷程度加重，不利于患者臨床的恢復(fù)；IL-10屬于一種功能多樣的、有明顯抗炎作用的因子，主要由肝臟肝枯否氏細胞產(chǎn)生，其可對機體的特異性免疫通路進行刺激，促進機體內(nèi)T淋巴細胞的增殖，抑制炎癥因子的分泌，進而保護患者肝功能，改善患者的臨床癥狀，促進肝移植手術(shù)患者的預(yù)后恢復(fù)[9]。

手術(shù)開始后，由于手術(shù)創(chuàng)傷和應(yīng)激引起炎癥反應(yīng)，在無肝期迅速升高，可能與機體分泌的內(nèi)毒素無法被肝枯否氏細胞清除有關(guān)，新肝期早期達到峰值則是因為缺血再灌注引發(fā)的炎癥反應(yīng)，之后機體功能逐漸恢復(fù)，炎癥因子逐漸恢復(fù)正常水平。烏司他丁屬于一種可對機體內(nèi)多種脂類水解酶、蛋白等活性進行抑制的糖蛋白，其抗炎的主要機制是，通過清除氧自由基，來減少機體內(nèi)炎癥因子的分泌，并促進抗炎因子的釋放，改善機體內(nèi)的微循環(huán)，平衡機體內(nèi)的組織灌注狀態(tài)，進而減輕機體的炎癥反應(yīng)；此外，其還具有穩(wěn)定機體內(nèi)溶酶體，抑制機體內(nèi)對肺泡有損傷作用的細胞間黏附因子 -1（ICAM-1）的基因轉(zhuǎn)錄作用，進一步起到抗炎、保護機體肝功能的作用，進而能夠促進患者的病情恢復(fù)[10]。加速康復(fù)外科護理模式首先讓患者充分了解其優(yōu)勢，提升了患者治療的積極性和對于護理的依從性；此外其讓患者盡早地拔管、減少術(shù)后引流，并通過身體機能鍛煉、呼吸訓(xùn)練等，促進了患者身體機能的恢復(fù)，使得患者的心理在一定程度上的得到了改善，改善患者的應(yīng)激狀態(tài)，進一步促進患者的恢復(fù)[11]。本研究結(jié)果顯示，與T1時比，T2、T3、T4時兩組患者血清TNF-α、IL-8、IL-10水平均呈現(xiàn)先升高后降低的趨勢，T2、T3、T4時觀察組患者血清TNF-α、IL-8水平均顯著低于對照組，血清IL-10水平顯著高于對照組，治療期間觀察組肺部并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于對照組，提示烏司他丁聯(lián)合加速康復(fù)外科護理模式應(yīng)用于肝移植手術(shù)中，可以減輕患者機體的炎癥反應(yīng)，降低肺部并發(fā)癥發(fā)生率。

綜上，烏司他丁聯(lián)合加速康復(fù)外科護理模式應(yīng)用于肝移植手術(shù)中能夠減輕患者機體減輕患者機體的炎癥反應(yīng)和肺損傷程度，縮短ICU停留時間，并減少肺部并發(fā)癥的發(fā)生，值得臨床推廣和應(yīng)用。