康柏西普不同方案治療糖尿病黃斑水腫的療效比較

汪彬，屈曉勇，歐陽君

九江市第一人民醫院，江西 九江 332000

糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)常見于血糖控制不佳或經眼部手術的糖尿病患者，多有黃斑區微血管瘤滲漏或異常血管滲漏［1］。治療通常是采用向玻璃體腔中注射康柏西普，利用該藥物抑制和調節眼底微血管血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）活性，從而減輕黃斑區水腫情況，但康柏西普達到理想效果需要重復使用多次，這對患者會造成較大的經濟壓力，并且多次玻璃體內注射藥物也會降低患者的治療依從性［2］。國外學者［3］在執行關于雷珠單抗的治療研究中發現，6+按需治療方案（Pro Re Nata regimen，PRN）和3+PRN 的雷珠單抗患者在視力改善、安全性上均無較大差異；蔡騏等［4］則發現康柏西普3+PRN、1+PRN 方案對繼發黃斑水腫患者的視力和黃斑厚度改善上差異較小。當前雖然關于康柏西普在使用方案上的研究較少，但減少用藥次數具有必要性，本研究觀察DME 患者接受不同方案治療后的結果，以此來為DME 患者的治療提供參考借鑒。

1 資料及方法

1.1 一般資料

回顧性分析九江市第一人民醫院2019 年1 月至2019 年12 月收診的DME 患者77 例77 眼，根據用藥方案不同將其分為兩組，基線資料差異較小（P＞0.05），詳見表1。

表1 兩組基線資料比較

納入標準為：（1）既往無玻璃體腔內注射抗VEGF 治療者；（2）經血糖檢測和光相干斷層掃描檢測，符合DME 診斷標準者［5-6］；（3）病程時間不超過1 年者；（4）既往未接受其他DME 治療（包括雷珠單抗、激光光凝等）者；（5）非復發性DME 者；（6）經專業醫生檢查判斷適合接受康柏西普注射治療。

排除標準為：（1）合并其他眼疾病（青光眼、脈絡膜新生血管等），影響玻璃體、晶狀體渾濁度者；（2）凝血功能障礙者；（3）眼部有出血、增生等指征，需行玻璃體手術治療者；（4）臨床資料不齊者。

1.2 方法

本次研究中，兩組患者在進行治療前均采用Zeiss-Humphery 光學相干斷層掃描儀（OCT3）進行最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA），中心凹視網膜厚度（central macularthickness，CMT）檢測。將熒光素染料從肘靜脈注入人體后，待進入眼循環系統后使用采用熒光素鈉眼底血管造影檢查眼底血管的形態，觀察黃斑區滲漏的范圍的變化。黃斑區滲漏的面積采用OCT3 系統自帶軟件自動進行測量，若患者有眼部腫脹不適還需測量眼壓，以觀察眼底水腫情況，以便確定患者有無手術禁忌，整個測量過程由科室內醫師完成，后續所有檢測也均由同一醫師執行。

在確定患者無手術禁忌后，為其準備康柏西普，治療在無菌手術室內進行，先行散瞳，在眼表面麻醉后撐開眼瞼，用聚維酮碘沖洗患者的結膜囊，從角膜緣3.5 mm 處向玻璃體腔內垂直注射，所用藥物為康柏西普眼用注射液（成都康弘生物科技有限公司，國藥準字S20 130012；規格：10 mg/mL，0.2 mL/支），劑量為0.05 mL，完成注射后觀察患者是否有不適和眼部不良反應，確認無異常后予做抗感染預防處理，并以紗布遮蓋眼睛，觀察6 h 無異常后可離院，術后每日3 次滴左氧氟沙星滴眼液，持續7 d。患者每周到醫院復檢1 次，每月根據恢復情況決定是否再次注射藥物。

兩組患者的區別在于1+PRN 為患者接受1 針康柏西普后改用PRN 治療，3+PRN 組患者為連續3個月每個月接受1 針康柏西普注射治療改用PRN 治療，PRN 治療準則為當CMT＞250 μm 且BCVA＜0.5時才可進行重復注藥。治療后，兩組均接受為期1年的隨訪，以及1 年內的血糖控制措施。

1.3 療效標準

本次研究中，研究人員需統計兩組患者最終注射藥物的次數和不良反應發生次數［7］（眼內炎、視網膜脫離、短期或持續性高眼壓、出血等），并在治療前、注射第一針后1 月、治療3 月、治療6 月、治療12 月，總計5 次，檢測兩組患者的BCVA、CMT 以及黃斑區滲漏范圍的變化［8-9］。

1.4 統計學方法

采用IBM SPSS 26.0 軟件進行統計分析，正態分布的計量資料用表示，計數資料以例（%）表示，比較不同分組差異有無統計學意義用t、χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果比較

按LogMAR 視力標準計算后顯示：與治療前相比，兩組患者治療后的BCVA 均提升，CMT 厚度均降低，黃斑區滲漏的范圍均縮小，在治療1 月、3 月、6 月、12 月等節點均有顯著改善（P＜0.05），但多個節點進行組間比較，兩組BCVA，CMT，黃斑區滲漏的范圍比較差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療效果比較

表2 兩組患者治療效果比較

2.2 兩組患者用藥注射次數比較

兩組的藥物注射頻次，3+PRN 組患者注射次數和不良反應總出現次數明顯多于1+PRN 組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者用藥次數、不良反應例次比較

表3 兩組患者用藥次數、不良反應例次比較

3 討論

糖尿病性視網膜病變是糖尿病最常見并發癥之一，是致盲的主要原因。近年來，雖然對糖尿病性視網膜病變發病機理的研究取得了一些進展，但仍未得出明確結論。一般認為，糖尿病性視網膜病變的發生是多種因素協同作用的結果，當糖尿病血糖升高，血管內屏障功能被破壞，出現滲出水腫等現象，視網膜病變也產生水腫，繼而黃斑區的視網膜水腫稱DME。隨著DME 的發展，患者眼底血流動力學也會改變，視網膜也會因血流灌注不足導致患者發生視功能障礙，嚴重者甚至會因此失明［10-11］。

因此關于DME 的治療一直是眼科疾病的重點研究方向，康柏西普是我國自主研發的DME 治療用藥，在多項研究中均反饋顯示具有良好的VEGF抵抗效果，能有效地緩解DME。藥代動力學顯示，康柏西普在注射第3 天達到血藥峰值，可以持續維持30 d，與以往的雷珠單抗等比較［12-13］，具有維持時間長、注射次數少，經濟負擔小等優勢，但康柏西普的單價仍然較高，對于多數患者而言，多次使用康柏西普對其產生的經濟壓力仍然較大，出于降低患者經濟壓力的目的，當前治療需要在保證治療效果的前提下，盡量減少用藥的次數，因此對于康柏西普是采用1+PRN 還是3+PRN 抑制存在一定的爭議。此外有學者研究認為過多地使用康柏西普反而會增加患者的感染風險［14-15］。

視網膜病變后患者早期眼底黃斑部水腫，呈圓形或橢圓形，范圍為1～2 個視盤直徑，略隆起，顏色發暗，邊緣清楚，與健康的視網膜交界處常有一反光輪或反光弧，黃斑中心凹光反射模糊或消失，在水腫邊緣區的視網膜血管可呈現痙攣性彎曲。水腫發生3～4 周后，黃斑區常有黃白色滲出小點或細碎的滲出物，少數病例可有暗紅色小出血點，如果沒有及時治療會導致視力下降、黃斑區增厚等情況發生。從本研究結果來看，與治療前相比，兩組患者治療后的BCVA 均提升，CMT 厚度均降低，黃斑區滲漏的范圍均縮小，在治療1 月、3 月、6 月、12 月等節點均有顯著改善，差異有統計學意義。由此可見無論是1+PRN 還是3+PRN，對于DME 均有良好的改善效果，且從兩組多個節點進行比較，BCVA、CMT、黃斑區滲漏的范圍差異無統計學意義，可見短期與長期療效上，1+PRN 的康柏西普能滿足DME 患者的治療需求。分析認為，1+PRN 和3+PRN 的初期（1 月、3 月）治療一致，因此在初期，兩組應用的康柏西普能充分地發揮抗VEGF 的作用，這極大地促進了視網膜周圍積液的吸收以及黃斑水腫的消退［15-16］，使患者的視網膜周圍微循環得到了有效的改善，甚至在短期內便改善了視網膜周圍的解剖結構，因此兩組患者在治療初期時，BCVA、CMT、黃斑區滲漏的范圍的改善幅度較為顯著，此階段患者的毛細血管灌注不足、缺氧血的情況能得到顯著的改善［17］。并且在此期間，患者仍然持續接受眼部檢查，醫師對于有復發跡象者會給予相應的康柏西普注射治療，配合相應的糖尿病控制措施，病癥復發加重的可能性較低，而由于1+PRN 在首次注射后按需注射，部分恢復效果較好的患者2～3次后便可不再接受注射治療，這表明2～3 次后，多數患者的癥狀便得到有效改善，不再需要治療，而3+PRN 至少注射3 次藥物，對于部分患者而言則是過度治療，造成浪費，并且3+PRN 患者有注射次數顯著較多，導致玻璃體受到的刺激較大，造成該組患者發生感染風險等不良反應的概率相對較高［18-19］。

綜上所述，康柏西普1+PRN 和3+PRN 的療法均能對糖尿病黃斑水腫患者起到改善效果，但經1+PRN 療法，患者需注射藥物的次數較少，對其造成的經濟壓力更小，并且較少的注射次數對其眼部造成的刺激較小，其在治療期間的安全性較高。不過本次研究存在一些問題，例如需考慮DME 嚴重程度進行給藥、患者是否還合并其他眼部疾病，影響到用藥的效果，因此在后期的研究中還需要進一步擴大樣本量進行細分來研究觀察。