氟哌噻噸美利曲辛片不良反應(yīng)文獻回顧性分析

洪衛(wèi)蘭，盧奎，張文淵，黎穎然

中山市人民醫(yī)院，廣東 中山 528400

氟哌噻噸美利曲辛片主要成分包含氟哌噻噸0.5 mg 和美利曲辛10 mg。氟哌噻噸是一種通過阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)多巴胺受體起作用的噻噸抗精神病藥，但可能產(chǎn)生錐體外系的副作用。美利曲辛是一種通過抑制5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）的再攝取而增加突觸間隙濃度的三環(huán)類抗抑郁藥，但具有抗膽堿作用［1］。氟哌噻噸和美利曲辛組成的復(fù)合制劑可以產(chǎn)生協(xié)同作用，提高突觸間隙NE、5-HT 和多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，增強其抗抑郁、抗焦慮和興奮特性。氟哌噻噸美利曲辛片有抗焦慮、抑郁的作用，改善不良情緒，對疾病的治療起效快，也因此備受臨床各界的青睞［2］。

氟哌噻噸美利曲辛片在美國等發(fā)達國家未上市，在原產(chǎn)國丹麥目前也不再銷售，而該藥在中國仍然被廣泛使用。一項收集了2013—2018 年中國六大城市的79 家醫(yī)院近180 萬張門診處方的研究表明，氟哌噻噸美利曲辛片是最常見的抗抑郁藥物處方之一［3］。2021 年中國神經(jīng)系統(tǒng)藥物市場分析報告顯示［4］，2020 年公立醫(yī)院精神興奮藥的購藥金額達到123.38 億元，而氟哌噻噸美利曲辛片排名第九位（4.7%）。有關(guān)其藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）的報道也在增多。目前國外沒有文獻對氟哌噻噸美利曲辛復(fù)合制劑的不良反應(yīng)進行總結(jié)分析，本文在國內(nèi)學(xué)者2013 年［5］報道的不良反應(yīng)文獻分析基礎(chǔ)上進行更新，旨在發(fā)現(xiàn)氟哌噻噸美利曲辛片ADR 的更多規(guī)律和特點，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料和方法

以（“氟哌噻噸美利曲辛”O(jiān)R“黛力新”O(jiān)R“flupentixol and melitracen”O(jiān)R“Deanxit”）AND（“不良反應(yīng)”O(jiān)R“adverse drug reaction”）為關(guān)鍵詞，檢索中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué),維普網(wǎng)和PubMed 等中英文數(shù)據(jù)庫。檢索時間從建庫開始，截止到 2021 年12 月31 日，按ADR 的判斷標準對文獻和病例進行篩選，排除誤服、超大劑量服用情況，共收集到氟哌噻噸美利曲辛片引起的ADR 相關(guān)中文文獻19篇，英文文獻0 篇，符合標準的病例共26 例。對納入文獻的ADR 相關(guān)情況進行分析、歸納和總結(jié)，分析氟哌噻噸美利曲辛片引起的ADR 與患者性別、年齡、給藥情況、發(fā)生時間等的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

26 例氟哌噻噸美利曲辛片所致ADR 中，男性11 例（42.31%），女性15 例（57.69%）。發(fā)生ADR 的平均年齡為（63.5±17.0）歲，最小為13 歲，最大88 歲，60～74 歲年齡段ADR 發(fā)生最多，有10例（38.46%）（見表1）

表1 ADR患者的年齡與性別分布

2.2 用藥劑量與ADR 發(fā)生時間

26 例氟哌噻噸美利曲辛片所致ADR 均為口服氟哌噻噸美利曲辛片所致。大部分患者的用藥劑量是1 次/d，1 片/次，小部分患者是2 次/d，1 片/次，其中部分患者后期減量為1 次/d，1 片/次，只有1例患者是1 次/d，2 片/次，但未規(guī)律服藥，隨意增減劑量。有4 例患者服用氟哌噻噸美利曲辛的劑量未在文獻中詳細說明。

ADR 發(fā)生最短時間是服藥2 天后；最長是10年后。其中，ADR 發(fā)生率最高是用藥時間在8～30 d（10 例，占比38.46%），其次是用藥時間＞365 d（9例,占比34.61%）（見表2）。

表2 ADR發(fā)生時間分布

2.3 ADR 累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)

氟哌噻噸美利曲辛片引起的ADR 累及系統(tǒng)-器官主要有中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、全身性損害、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等，其中累及中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生率最高（9 例，占比34.61%），主要表現(xiàn)為錐體外系癥狀、5-羥色胺綜合征、遲發(fā)性運動障礙、精神障礙、譫妄，幻覺、雙手震顫、帕金森綜合征等（表3）。

表3 ADR累及系統(tǒng)-器官與臨床表現(xiàn)

2.4 ADR 轉(zhuǎn)歸

文獻報道的氟哌噻噸美利曲辛片引起ADR 大部分為中、重度不良反應(yīng)，在減量、停藥或?qū)ΠY治療后好轉(zhuǎn)或消退，其中有2 例合并心力衰竭的患者經(jīng)搶救無效后死亡。2 例緩慢型心律失常經(jīng)治療后轉(zhuǎn)為竇性心律。氟哌噻噸美利曲辛片導(dǎo)致的停藥反應(yīng)和戒斷綜合征需要更長的時間恢復(fù)，服藥時間越長，減停需要的時間越長。

3 討論

3.1 ADR 與患者性別、年齡及發(fā)生時間的關(guān)系

由表1 可見，氟哌噻噸美利曲辛片所致ADR 中，男性11 例，女性15 例，男女性別比例為1∶1.36，性別因素對不良反應(yīng)的發(fā)生率影響不大。該藥ADR以累及成人為主，因為氟哌噻噸美利曲辛片未批準兒童的適應(yīng)癥，年齡＞45 歲的人群是氟哌噻噸美利曲辛片使用頻率較高的人群，因此不良反應(yīng)發(fā)生率也相對較高(占比88.46%)。

表2 統(tǒng)計結(jié)果顯示，10 例氟哌噻噸美利曲辛片ADR（38.46%）發(fā)生在用藥 8～30 d，9 例ADR（34.62%）發(fā)生在用藥后＞365 d,表明氟哌噻噸美利曲辛片ADR 最常見于用藥1 月內(nèi)和1 年后，警示該藥容易發(fā)生遲發(fā)型ADR，尤其是長期應(yīng)用后，可能會發(fā)生錐體外系反應(yīng)，這與抗精神病藥引起常見不良反應(yīng)的文獻報道［6］一致，第一代和第二代抗精神病藥中，氟哌噻噸引起錐體外系癥狀發(fā)生率最高，包括帕金森綜合征、靜坐不能、遲發(fā)性運動障礙、不典型運動障礙、Pisa 綜合征等。

3.2 ADR 累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)

由表3 結(jié)果可見，氟哌噻噸美利曲辛片所致ADR 累及中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)的損害發(fā)生最多（9例，34.61%），其次是停藥后導(dǎo)致的全身性損害（5例，19.23%），其余有泌尿系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和消化系統(tǒng)等相關(guān)的損害。氟哌噻噸美利曲辛片服用2 d 到7 年后發(fā)現(xiàn)了不同程度的中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害，所有患者停藥后給予對癥處理后恢復(fù)，恢復(fù)時間從3 d 到6 個月不等。

2013 年印度頒發(fā)氟哌噻噸美利曲辛的使用禁令［7］，原因是氟哌噻噸美利曲辛被原產(chǎn)國丹麥醫(yī)學(xué)協(xié)會禁止上市。同時該藥在美國、英國、愛爾蘭、加拿大、日本和澳大利亞也被禁止使用。國內(nèi)學(xué)者2013 年報道了氟哌噻噸美利曲辛片不良反應(yīng)的文獻分析［5］，但只納入9 篇文獻（包含15 例病例），結(jié)果顯示氟哌噻噸美利曲辛片引起的ADR 以泌尿系統(tǒng)損害及全身性損害為主（47.05%），與本文結(jié)果有出入，可能是其樣本量較少的原因。

Fritze［8］的實驗發(fā)現(xiàn)，氟哌噻噸導(dǎo)致的錐體外系不良反應(yīng)主要和年齡、劑量、療程呈正相關(guān)，還可能與老年患者多巴胺分泌減少有關(guān)。Cochrane 循證數(shù)據(jù)庫將氟哌噻噸與低效第一代抗精神病藥氯丙嗪比較發(fā)現(xiàn)，氟哌噻噸抗精神病效果不優(yōu)于氯丙嗪，但運動障礙和頭暈的發(fā)生率更高，表現(xiàn)為不穩(wěn)定步態(tài)、面部表情減少、肌肉僵硬（腕部和肘部）、不安和震顫等［9］。國外學(xué)者對32 種口服抗精神病藥物治療成人精神分裂癥的療效和耐受性比較的系統(tǒng)綜述和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在不良反應(yīng)方面，氟哌噻噸引起帕金森綜合征的相對風(fēng)險值（RR）為3.21，氟哌噻噸引起靜坐不能的相對風(fēng)險值（RR）為15.04，是這32 種抗精神病藥物中最高的，應(yīng)警惕其引起的錐體外系綜合征［10］。在臨床應(yīng)用中，應(yīng)密切關(guān)注氟哌噻噸美利曲辛片引起的中樞及外周系統(tǒng)損害，尤其是錐體外系癥狀，帕金森綜合征、震顫等，服藥時間越長，發(fā)生率越高，而且表現(xiàn)形式多樣，不容易識別。

美利曲辛為三環(huán)類抗抑郁藥，目前國內(nèi)無美利曲辛單方制劑上市。2021 年中國抑郁癥基層診療指南推薦三環(huán)類藥物耐受性和安全性不如SSRI 類，作為二線藥物使用［11］。三環(huán)類藥物在臨床的應(yīng)用逐漸減少。

以戒斷反應(yīng)、停藥綜合征為表現(xiàn)的全身性損害是氟哌噻噸美利曲辛片引起的ADR 發(fā)生率位居第二。ADR 的發(fā)生時間從20 天到10 年，ADR 的轉(zhuǎn)歸時間較長，從6 個月到2 年，服藥長達10 年的患者甚至不能停藥。

實際臨床應(yīng)用中氟哌噻噸美利曲辛片的停藥反應(yīng)可能高于文獻報道的發(fā)生率，甚至有患者就氟哌噻噸美利曲辛片如何撤藥寫信向?qū)I(yè)雜志的醫(yī)生求助［12］。抗抑郁藥相關(guān)的停藥綜合征可能與神經(jīng)突觸5-HT 減少、膽堿能受體反跳和多巴胺受體失衡等有關(guān)［13］。5-HT 能不足，引起焦慮相關(guān)癥狀，包括感覺異常、失眠和夢魘等，同時5-HT 能不足，多巴胺（DA）脫抑制性釋放，引起惡心、嘔吐和腹瀉。膽堿能反跳現(xiàn)象會出現(xiàn)胃腸道癥狀、睡眠障礙和一般軀體癥狀等。帕金森綜合征的癥狀及靜坐不能可能是由于三環(huán)類藥物擾亂了膽堿能/DA 能平衡；躁狂、焦慮、激越可能是由于膽堿能性超敏而刺激了邊緣激活系統(tǒng)所致。為減少停藥綜合征的發(fā)生，氟哌噻噸美利曲辛片在長期使用后不宜突然停用，而應(yīng)逐漸緩慢減量。另外，臨床醫(yī)生應(yīng)重視對患者的正確用藥指導(dǎo)及合理停藥。關(guān)于氟哌噻噸美利曲辛片的用藥療程，多數(shù)學(xué)者認為4 周到半年左右，服用時間越長，停藥反應(yīng)發(fā)生率越高，癥狀可能會越嚴重。

4 結(jié)語

氟哌噻噸美利曲辛片在中國應(yīng)用十分廣泛，特別是非專科醫(yī)生應(yīng)用較多。長期應(yīng)用尤其應(yīng)關(guān)注錐體外系反應(yīng)和停藥反應(yīng)，停藥減藥應(yīng)緩慢。在嚴格掌握適應(yīng)證及使用劑量前提下，氟哌噻噸美利曲辛片宜低劑量短療程使用。本文通過對氟哌噻噸美利曲辛片不良反應(yīng)發(fā)生的最新總結(jié)分析，望引起臨床對其引起的錐體外系反應(yīng)和停藥反應(yīng)等不良反應(yīng)的重視。