淺析中藥配方顆粒生產質量風險及控制措施

文/張飄艷 尚海賓

質量風險管理是制藥生產中的一種先進理念或方法——在化學藥、原料藥、中成藥及中藥飲片等的生產中都可以看到它的身影。2021 年我國結束了中藥配方顆粒試點工作，將中藥配方顆粒的生產全面放開，但如何做好其質量風險管理卻還有待探索。本文根據《藥品生產質量管理規范》及ICH 指導原則《Q9：質量風險管理》，分別從從業人員資質、源藥材質量、多產品共線生產等方面分析了目前中藥配方顆粒生產中存在的主要風險點，并針對這些風險點分別提出了相應的控制措施。

2021 年2 月，國家藥品監督管理局、國家中醫藥管理局、國家衛生健康委員會及國家醫療保障局聯合發布了《關于結束中藥配方顆粒試點工作的公告》[1]，標志著中藥配方顆粒試點時代的結束。2022 年3 月，國務院辦公廳印發了《“十四五”中醫藥發展規劃》，對促進中醫藥的高質量發展提出了具體要求。未來，在市場需求和政策紅利的助推下，將會有越來越多的中藥企業開始布局中藥配方顆粒業務，中藥配方顆粒市場規模將進一步擴大。

但目前大部分生產企業仍缺乏中藥配方顆粒生產的質量管理經驗，另外，行業的監管經驗也不足。為充分保證中藥配方顆粒的生產質量，促進中醫藥高質量發展，本文根據筆者在中藥飲片及中成藥多年的生產質量管理經驗，對影響中藥配方顆粒生產質量的主要風險進行了分析，并提出了相應的風險控制措施。

1 藥品生產質量風險管理概述

我國《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》[2]（以下簡稱“GMP”）規定制藥企業應實施質量風險管理。質量風險管理是通過在整個產品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統過程；是根據科學知識及經驗對質量風險進行評估，以保證產品的質量[3]。

2 中藥配方顆粒生產的特點

2.1 品種眾多

中藥配方顆粒是由單味中藥飲片經水加熱提取、分離、濃縮、干燥、制粒而成的顆粒，它會在中醫藥理論指導下，按照中醫臨床處方進行調配，供患者沖服使用。相比傳統中藥飲片，中藥配方顆粒能夠滿足醫師進行辨證論治、隨癥加減的需要，同時又具有不需要煎煮、可直接沖服、安全衛生、攜帶保存方便、易于調制和適合工業化生產等諸多優點。目前，市場上已有1200 多種中藥材品種，且有超過一半的品種已經實現單方顆粒的工業化生產。

2.2 安全性高

中藥飲片的質量控制一直是一個比較難以解決的問題，中藥飲片的抽檢不合格率一直較高，給患者帶來了非常大的安全隱患。而中藥配方顆粒在半成品和成品的質量控制方面都比較嚴格，其重金屬含量、農藥殘留、微生物、特征圖譜等指標檢測非常嚴密，所以中藥配方顆粒質量相對中藥飲片具有標準化的優勢，安全性更高。

2.3 監管配套技術體系仍需完善

隨著政策的放開，中藥配方顆粒的監管將更加嚴格。然而，當前仍存在加工炮制工藝不統一、單共煎問題、質量標準不全面等難點需要解決。因此，要促進中藥配方顆粒產業高質量持續發展，其監管配套的技術支撐體系仍需不斷完善，應以最嚴謹的標準規范推動中藥配方顆粒產業健康發展[4-5]。

3 中藥配方顆粒生產質量風險分析

下文將從人員資質、源藥材質量、多產品共線生產、變更管理、微生物污染、生產過程質量控制等幾個方面對中藥配方顆粒生產質量進行風險分析。

3.1 人員資質

中藥鑒定人員知識與經驗的不足將影響對源藥材質量的準確評價。中藥材的質量對中藥配方顆粒臨床療效的影響至關重要。而中藥材市場以假充真、以非藥用部位來替代藥用部位、摻雜摻偽的情況仍然比較多。只有通過綜合運用基原鑒定、性狀鑒定與理化指標檢測等方法，才能整體衡量中藥材的質量狀況。雖然大部分中藥材已建立了藥典標準，可通過現代的檢測技術對中藥材的內在理化指標進行評價，但基原鑒定、性狀鑒定仍需要專業人員憑借豐富的專業知識和從業經驗才能做出準確的評價。從業人員專業知識及經驗的不足將會對中藥材質量的準確評價產生一定的影響，從而影響最終產品的質量。

黃芩中藥材種植基地

另外，中藥炮制人員知識與經驗的不足會影響飲片的炮制質量。中藥炮制是中藥配方顆粒生產的重要工序之一，是關系產品質量安全和臨床療效的重要環節。中藥炮制是一門需要在長期工作中積累經驗的技藝。以切藥為例，中藥材根莖類、果皮類藥材通常都需要進行切制，如陳皮。在切藥時，要保證藥材是濕潤的，但保持怎樣的濕潤程度，才能既適合切制，又能最大限度地保留藥用成分，這考驗的就是炮制人的經驗和技藝。故中藥飲片炮制人員的經驗不足將直接影響中藥飲片炮制的質量，從而影響最終產品的質量。

3.2 源藥材質量

中藥材來料質量不穩定會影響成品批間質量的穩定性。由于中藥材受大氣、水質、土壤以及地域、海拔高度等因素影響，不同產地、不同的種植方式、不同的采收時間，藥材的成分和藥用效果也不盡相同，甚至會產生較大的差異。在中藥配方顆粒生產中，如果用于投料的中藥材基原和產地不固定，那么最終產品的質量就會受到影響，甚至導致出現同一品種不同批次之間質量存在差異的情況。

3.3 多品種共線生產

多品種共線生產可能會產生交叉污染。目前中藥配方顆粒生產涉及的品種眾多，多品種共線生產不可避免[6-7]。由于中藥材、中藥飲片的篩選、切制、粉碎，以及浸膏的粉碎、過篩、混合等操作容易產生粉塵，生產過程中存在污染和交叉污染的風險。尤其應注意以毒性中藥材為原材料的配方顆粒引起的污染及交叉污染風險[8]。

3.4 變更管理

變更管理不足可能會引發合規性問題。中藥配方顆粒雖不實施批準文號管理，但實施備案管理，在上市前需要由生產企業報所在地省級藥品監督管理部門備案[9]。備案內容包括生產工藝及關鍵工藝參數、主要設備型號、中控質量標準及成品質量標準等。生產企業應嚴格按備案的工藝進行生產，不得隨意變更生產工藝、質量標準等已備案的內容，避免出現GMP 合規性問題。

3.5 微生物污染

中藥材通常含有大量的有機物質，在生產、儲存過程中容易受到微生物的污染[10]，從而影響產品的質量。雖然通過炮制、提取等加工方式能夠使微生物的種類和數量有一定的下降，但微生物滋生的客觀條件依然存在，所以應特別注意在生產和儲運過程中可能發生的微生物污染。

3.6 生產過程質量控制

生產過程質量控制不足可能會導致最終成品質量不符合規定。合格的中藥材經過炮制、提取、濃縮、干燥，制成干膏粉或顆粒等工序后，由于各種原因，其含量、特征圖譜[11]等關鍵質量指標可能會發生變化，出現不符合質量標準的情況。例如，在浸膏制成顆粒后，顆粒的溶化性就可能會不符合質量標準。如果在生產過程中未及時對這些質量指標進行控制，最終生產出來的成品質量便有可能會不符合質量標準規定。

4 中藥配方顆粒生產質量風險控制措施

4.1 人員資質

（1）明確重要崗位人員的資質與技能要求，并按要求配備各崗位人員。

從事中藥材采購、驗收以及從事中藥配方顆粒質量保證、質量控制的人員應具有中藥學相關專業知識和鑒別中藥材真偽優劣的能力。從事中藥飲片炮制的操作人員及管理人員應具有中藥炮制相關專業知識和實際操作技能。

（2）建立知識與經驗傳承機制，完善人才培養模式

生產企業應持續開展中藥相關專業知識培訓，不斷積累經驗并將經驗轉化為知識傳承下去；減少從事中藥材采購、鑒定、炮制等重要崗位人員的流動性；完善符合行業特點的人才培養模式，把傳統“師徒傳承”模式融入現有教育體系；大力推進校企合作、職業教育，讓經驗豐富的行業專家參與到人才培養中來，如開設“炮制老專家傳承工作室”，為經驗傳承提供平臺。

中藥濃縮機組

4.2 源藥材質量

建立信息化追溯系統，確保中藥材來源質量穩定。

中藥配方顆粒生產企業應自建或采用第三方技術機構提供的追溯系統建立追溯體系，在采購中藥材時，應向上游企業索取中藥材的產地、采收時間、藥材規格等相關追溯信息，并在進廠驗收時進行核對，確保藥材來源的質量穩定，從而有效保障中藥配方顆粒成品質量的穩定性。

4.3 多品種共線生產

廠房設施設計、設備選型及日常生產管理應能避免共線生產帶來的潛在的交叉污染。廠房設施應有良好的除塵、通風、水蒸氣控制設施，尤其是對易產塵的操作間應當采取有效措施，如安裝捕塵設備、通風設施或者設置專用操作間等，以控制粉塵擴散、避免污染和交叉污染。中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統進行操作，并進行在線清潔，以防止污染和交叉污染。以毒性中藥材為原料生產的中藥配方顆粒，其炮制生產應使用專用設施和設備，并與其他生產區嚴格分開。此外，換品種生產時應嚴格按照GMP 要求進行清潔，并做好清潔驗證工作。

4.4 變更管理

充分做好工藝研究工作，嚴格按備案的標準及工藝進行生產。中藥配方顆粒生產不得隨意變更質量標準及生產工藝。如質量標準、生產工藝、生產場地、生產設施設備等需要變更時，應經過全面的風險評估，參照國家藥品監督管理局藥品審評中心發布的《已上市中藥藥學變更研究技術指導原則（試行）》進行相關研究或驗證，并按規定進行備案或在每年的年報中進行上報。

4.5 微生物污染

減少生產過程中誘發微生物污染的各種因素，防止微生物的污染。中藥配方顆粒浸膏的配料、粉碎、過篩、混合等工序應在潔凈車間進行，其潔凈度級別應參照口服固體制劑的標準，符合D級潔凈級別要求。在日常生產工作中，制藥企業應對這些區域及區域內的設施設備做好清潔消毒工作，并對這些區域定期進行微生物監測，如發現異常應及時進行處理，避免出現微生物的污染。

4.6 生產過程質量控制

制定中間過程控制的質量標準，做好中間過程的質量控制。生產企業應制定干膏粉的中控質量標準，在制粒前取樣檢測干膏粉的含量、特征圖譜等項目；制定待包品的中控質量標準，在包裝前取樣檢測顆粒的溶化性。當出現不符合質量標準的情況時，應停止生產，并按偏差調查流程做好相關調查工作，避免進一步生產造成更大的損失或生產出不符合質量標準的成品。

5 結語

中藥配方顆粒不僅具有中藥飲片的生產特點，還需符合顆粒劑相關的質量標準要求。在中藥配方顆粒生產中存在一些直接或間接影響產品質量的風險因素，只有充分地識別這些風險，制定并實施相應的風險控制措施，才能充分地保證產品質量。生產企業應完善人才傳承培養機制，逐步實現“源頭控制、過程控制、指標控制”三者相結合的質量保證體系，不斷促進該行業的高質量發展。

中藥提取機組