硫酸鎂、硝苯地平聯合地西泮方案對子癇前期患者的療效分析

周奮梅，高 瓊，孔 艷，池振靜

(南京醫科大學附屬淮安第一醫院產科，江蘇 淮安 223300)

子癇前期(preeclampsia，PE)又稱先兆子癇，是指產婦在孕前血壓正常，但在妊娠的20周后開始出現高血壓、蛋白尿、水腫等癥狀，嚴重者還會出現抽搐、昏迷等癥狀，治療不及時會嚴重危害產婦與胎兒生命健康[1-2]。PE在我國發生率為10%，近年來有上升趨勢，臨床上主要以降壓、解痙等方法來控制患者病情，以保護產婦和胎兒，降低不良妊娠結局的發生。文獻報道氧化應激平衡紊亂與PE的發生有關，此類患者血清中核因子E2相關因子(nuclear factor E2-related factor-2，Nrf2)濃度升高[3]。胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)參與胎盤血管的調控，其分泌減少與胎盤功能下降和PE的發生相關[4]。硝苯地平片是口服降壓藥，控制血壓效果較好。硫酸鎂是PE患者首選解痙藥物，常與硝苯地平聯合使用。但低劑量的硫酸鎂降壓效果欠佳且不能很好控制子癇發生，增大藥量又極有可能導致患者鎂中毒。地西泮為常用的鎮靜類藥物，有較強的鎮靜與抗驚厥作用，對控制血壓有顯著療效。然而，目前關于三種藥物聯合使用治療子癇前期的研究較少。因此，本研究探討聯合用藥對患者血壓、血清Nrf2和PLGF濃度及妊娠結局的影響，旨在為臨床治療子癇前期的合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年3月至2021年9月淮安市第一人民醫院接收的105例子癇前期孕產婦為研究對象，采用隨機數字表法分為聯合治療組(53例)和對照組(52例)。聯合治療組：年齡24～35歲，平均(30.22±1.17)歲；孕28～35周，平均(33.85±2.36)周。對照組：年齡24～37歲，平均(32.08±2.17)歲；孕28～35周，平均(32.12±3.02)周。兩組孕產婦的年齡、入院孕周等一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)。該研究經院倫理委員會批準，所有研究對象知情同意參與研究。納入標準：①符合《中華婦產科學》中子癇前期診斷標準者[5]；②單胎初產者；③年齡20～38歲；④入院孕周28～38周；⑤孕前產婦凝血功能正常；⑥既往未經過子癇前期相關治療。排除標準：①懷孕期間存在吸煙、酗酒等不良嗜好；②對地西泮及硝苯地平過敏者；③孕前患有心腦血管系統疾病，或合并妊娠心臟病、肝炎、糖尿病等。

1.2 治療方法

兩組患者遵循醫囑，需臥床休息，保持清淡低鹽飲食，每日早晚各一次檢測患者血壓。

對照組：給予常規治療，5天為一個療程。第1天：取20mL硫酸鎂注射液(2.5g/10mL，國藥準字H12020994)，用葡萄糖注射液稀釋至100mL，30min內完成滴注，完畢后，取60mL硫酸鎂注射液，用葡萄糖注射液稀釋至250mL，以2g/h的速度進行滴注。第2～5天：取60mL硫酸鎂注射液，用葡萄糖注射液稀釋至250mL，以2g/h的速度進行滴注。靜脈滴注的同時，每天服用硝苯地平片(10mg×100片，國藥準字H14021988)，每日3次，每次1片。

聯合治療組：5天為一個療程，和對照組用藥方式相同，并在此基礎上每天加服地西泮片(2.5mg/片，國藥準字H21022887)，睡前1次，每次2片。

1.3 觀察指標

1.3.1臨床療效評價

5天治療結束后，參照《妊娠期高壓疾病的診斷與治療》[6]結合患者臨床癥狀進行療效評價，具體評價標準為①顯效：臨床癥狀基本消失，收縮壓下降>30mmHg，舒張壓下降>15mmHg，尿蛋白含量降低++；②有效：臨床癥狀部分性消失，收縮壓下降≤30mmHg，舒張壓下降≤15mmHg，蛋白尿含量降低+；③無效：臨床癥狀未改善，血壓未明顯降低，尿蛋白含量未降低。總有效率=(顯效數+有效數)/總例數×100%。

1.3.2患者24h動態血壓

分別于治療前和治療5天后測量兩組產婦血壓(YXY-61電子血壓儀，南京貝登醫療股份有限公司)，統計24h舒張壓和24h收縮壓(分別取平均值進行統計分析)。

1.3.3血清Nrf2與PLGF濃度檢測

抽取產婦治療前及治療5天后空腹靜脈血，采用酶聯免疫吸附法測定血清Nrf2和PLGF的濃度，試劑盒均購自武漢菲恩生物科技有限公司。

1.3.4孕產婦不良結局

統計胎兒宮內窘迫、新生兒窒息及胎兒死亡的發生率。同時比較產婦不良妊娠結局：產婦引產、胎盤早剝、產后出血及終止妊娠的發生率。進行藥物安全性評價：產婦嘔吐、頭暈、食欲下降等不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效評價

聯合給藥組產婦的總有效率為92.45%，對照組產婦的總有效率為80.77%，聯合給藥組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=3.969，P<0.05)，見表1。

表1 兩組孕產婦療效評價[n(%)]

2.2 兩組孕產婦血壓比較

治療前，兩組孕產婦舒張壓、收縮壓比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組舒張壓與收縮壓均顯著低于治療前(t值分別為4.126、3.675、5.108、4.032，P<0.05)，治療后，聯合給藥組的舒張壓與收縮壓均顯著低于對照組(t值分別為3.531、3.373，P<0.05)，見表2。

表2 兩組孕產婦治療前后血壓比較

2.3 兩組孕產婦治療前后血清Nrf2與PLGF濃度比較

治療前，兩組孕產婦血清Nrf2與PLGF比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組血清Nrf2均顯著低于治療前(t值分別為4.476、3.908，P<0.05)，血清PLGF濃度均顯著高于治療前(t值分別為3.547、3.776，P<0.05)。但治療后聯合給藥組的血清Nrf2濃度顯著低于對照組(t=2.263，P<0.05)，治療后兩組孕產婦血清PLGF濃度比較差異無統計意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組孕產婦治療前后血清Nrf2與PLGF水平

2.4 圍生兒不良結局

聯合給藥組的圍生兒不良結局總發生率為3.77%，對照組的圍生兒不良反應總發生率為15.38%，聯合給藥組的圍生兒不良結局發生率低于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.107，P<0.05)，見表4。

表4 圍生兒不良結局發生率[n(%)]

2.5 剖宮產及產婦不良妊娠結局比較

聯合給藥組剖宮產率為41.51%，對照組剖宮產率為48.08%，兩組剖宮產率比較無顯著差異(P>0.05)。聯合給藥組的孕產婦不良妊娠結局總發生率為20.75%，顯著低于對照組的34.61%，差異有統計學意義(χ2=4.100，P<0.05)，見表5。

表5 孕產婦不良妊娠結局發生率[n(%)]

2.6 安全性評價

治療期間，聯合給藥組出現2例頭暈、2例食欲下降情況，不良反應發生率為7.55%。對照組出現1例嘔吐、2例頭暈情況，不良反應發生率為5.77%。兩組不良反應發生率無顯著差異(χ2=0.174，P>0.05)，且停藥后癥狀均自行消失。

3 討論

3.1 子癇前期病因及其治療概述

雖然隨著醫學技術的不斷發展與進步，我國產婦的死亡率與不良妊娠結局發生率逐年遞減，但PE仍然是我國導致孕婦重要器官受損、早產、母嬰死亡等不良妊娠結局的重要原因之一。PE是由于全身小動脈痙攣，導致動脈管腔狹窄，外周阻力增加引起的妊娠期血壓持續上升的疾病，目前發生機制尚不明確。但大量研究顯示孕婦年齡、家族遺傳、氧化應激、妊娠合并其他疾病及機體免疫失衡均有可能引起PE的發生[7]。

3.2 硫酸鎂、硝苯地平聯合地西泮方案對子癇前期患者臨床療效

PE臨床上一般以藥物治療作為首選，常選擇硫酸鎂和硝苯地平聯合治療。地西泮屬于苯甲二氮類藥物，常用于治療癲癇、肌肉痙攣等，在子癇中也有應用。本研究結果顯示聯合給藥組總有效率高于對照組(P<0.05)，提示地西泮與硫酸鎂和硝苯地平聯合用藥可以提高PE患者的臨床療效。硫酸鎂是治療PE的首選藥物，進入患者機體后，鎂離子可以抑制乙酰膽堿釋放，有效阻止神經與肌肉間的傳導，起到緩解小動脈痙攣、降低血壓、改善腦部缺氧的同時，還可以改善平滑肌痙攣，減輕抽搐等癥狀。硝苯地平屬于二氫吡啶類藥物，可以阻斷鈣離子內流并抑制鈣離子釋放，降低機體細胞膜上鈣離子通道的敏感性，起到松弛血管平滑肌的作用，可以降低外周血管的阻力，起到降壓的作用。本研究結果顯示聯合給藥組的舒張壓與收縮壓均顯著低于對照組，提示聯合用藥組控制血壓效果更好。地西泮是中樞抑制劑，具有抗驚厥、抗焦慮與肌肉松弛的作用，間接改善外周血管阻力，與硫酸鎂和硝苯地平聯合應用可以更好的起到降低血壓，緩解痙攣的作用。

此外，本研究還比較了兩組患者妊娠結局，結果發現聯合給藥組的產婦不良妊娠結局總發生率為20.75%，顯著低于對照組的34.61%，提示聯合用藥組可顯著降低妊娠不良結局。王紅等[8]研究結果顯示硫酸鎂、硝苯地平片聯合地西泮對重度子癇前期患者血壓控制效果優于硫酸鎂聯合硝苯地平片。與之相似，李小寧等[9]研究顯示，給予重度子癇前期患者硫酸鎂、硝苯地平和地西泮聯合用藥可以減少不良反應，可改善母嬰結局，以上結論與本研究結果類似。本研究還進一步觀察了兩組患者藥物安全性，結果發現治療期間聯合給藥組出現2例頭暈、2例食欲下降情況，不良反應發生率為7.55%；對照組出現1例嘔吐、2例頭暈情況，不良反應發生率為5.77%。兩組不良反應發生率無顯著差異，且停藥后癥狀均自行消失，提示硫酸鎂、硝苯地平聯合地西泮方案較為安全。

3.3 硫酸鎂、硝苯地平聯合地西泮方案對子癇前期患者血清Nrf2、PLGF濃度的影響

本研究結果顯示治療后兩組血清Nrf2濃度均顯著低于治療前，而血清PLGF濃度均顯著高于治療前，且治療后聯合給藥組的血清Nrf2顯著低于對照組，提示聯合用藥組對于PE患者血清Nrf2濃度的降低更為顯著。以往有研究表明對于重度子癇前期患者應用硫酸鎂、硝苯地平片聯合地西泮進行治療可緩解血管內皮損傷，這與本研究結果相似[8]。PE的孕婦由于胎盤缺血缺氧，會導致氧化應激反應，這不僅會損傷重要臟器功能，更重要的是可引發母體血管內皮功能障礙，進一步累及全身血管內皮功能[10]。Nrf2是抗氧化應激的敏感信號，在氧化應激過程中會起重要作用，PE導致產婦機體處于高度氧化應激狀態，致使血清中Nrf2水平升高。PLGF是血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)家族中的一員，其在妊娠期分泌增加，促進滋養細胞增殖和分化，誘導內皮細胞增殖和抗內皮細胞凋亡，最終保證胎盤血供和血管網的形成，有利于維持胎兒正常發育。PLGF分泌減少時，滋養細胞活性降低，胎盤血供和血管網形成受損，最終導致胎盤淺著床或缺氧、缺血，引起PE的發生和發展[11]。

綜上所述，硫酸鎂、硝苯地平聯合地西泮方案對子癇前期患者的療效優于硫酸鎂聯合硝苯地平，可顯著改善患者的氧化應激，降低不良妊娠結局發生率，且安全性良好。但本研究選取的研究對象數量有限，仍需后續擴大樣本量進行驗證討論。