柴芍六君子湯防治原發(fā)性肝癌肝動脈化療栓塞術(shù)后栓塞綜合征臨床研究*

范震

開封市傳染病醫(yī)院，河南 開封 475001

原發(fā)性肝癌是臨床常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率位居世界第5位[1]。手術(shù)切除是治療肝癌的有效方法[2]，但原發(fā)性肝癌由于其在早期并無典型癥狀，患者很難注意到身體的變化，當(dāng)患者有明顯不適的時候，已為中晚期，也錯過了最佳手術(shù)時機(jī)。目前，肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是治療中晚期肝癌的主要方法[3]，但TACE術(shù)后栓塞綜合征(發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、嘔吐等)的發(fā)病率逐年升高[4]，不僅影響臨床療效，也降低患者的生活質(zhì)量，嚴(yán)重威脅患者生命健康[5-6]。因此，TACE術(shù)后栓塞綜合征的防治在原發(fā)性肝癌的治療中具有重要意義。筆者采用柴芍六君子湯防治TACE術(shù)后栓塞綜合征，取得滿意療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年3月至2020年5月就診于開封市傳染病醫(yī)院的118例原發(fā)性肝癌患者為研究對象，所有患者均經(jīng)TACE治療，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組各59例。對照組男32例，女27例；年齡42～63(51.4±4.3)歲；Ⅱ期38例，Ⅲ期21例。觀察組男33例，女26例；年齡43～64(52.1±4.2)歲；Ⅱ期36例，Ⅲ期23例。兩組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)臨床影像學(xué)聯(lián)合病理檢查確診。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中肝郁脾虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：胃脘或脅肋脹痛、少食納呆、腹脹；次癥：情緒易變急躁易怒或抑郁、腸鳴矢氣、腹痛腹瀉、舌苔白。具備以上主癥3項(胃脘或脅肋脹痛必備)，或主癥(胃脘或脅肋脹痛必備)2項，次癥2項，即可診斷。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)①預(yù)估生存周期超過3個月；②經(jīng)臨床病理分期診斷為Ⅱb或Ⅲa期；③患者具有手術(shù)禁忌證，或者經(jīng)溝通后患者仍無法接受手術(shù)；④需要介入治療且無介入治療禁忌證；⑤自愿接受本次研究治療藥物及相關(guān)研究規(guī)定，且簽署知情同意書。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)①合并其他惡性腫瘤者；②合并心、肺、腎等重要器官功能障礙者；③無法配合完成本次研究者；④無法溝通或有意識障礙者；⑤哺乳期或妊娠期婦女；⑥過敏體質(zhì)，或?qū)Ρ敬窝芯克盟幬镞^敏；⑦嘔吐嚴(yán)重?zé)o法服用藥物者。

1.5 病例剔除標(biāo)準(zhǔn)①使用對本次試驗具有禁忌證的藥物；②未按要求接受治療者；③臨床資料不齊全。

1.6 治療方法對照組術(shù)后依據(jù)患者出現(xiàn)的惡心、嘔吐及肝功能異常等癥狀進(jìn)行對癥治療。泮托拉唑注射液(?？谄媪χ扑幑煞萦邢薰荆枺簢帨?zhǔn)字H20066987)，每次40 mg，每日1次，靜脈滴注；帕洛諾司瓊(四川美大康佳樂藥業(yè)有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字H20223130)，每次0.25 mg，每日1次，靜脈推注；復(fù)方甘草酸苷注射液(華北制藥股份有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字H20083799)，每次40 mL，每日1次，靜脈滴注；多烯磷脂酰膽堿注射液(成都天臺山制藥有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字H20057684)，每次465 mg，每日1次，靜脈滴注，還原型谷胱甘肽(福安藥業(yè)集團(tuán)湖北人民制藥有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字H20183087)，每次1.2 g，每日1次，靜脈滴注。

觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上加服柴芍六君子湯，方藥組成：白術(shù)、茯苓各15 g，柴胡12 g，法半夏、陳皮各10 g，白芍、黨參各20 g，炙甘草3 g。每日1劑，水煎240 mL，早晚各服用1次。術(shù)后第1天開始服用，4周為1個療程。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 栓塞綜合征發(fā)生情況比較兩組患者栓塞綜合征(發(fā)熱、嘔吐、肝區(qū)疼痛)發(fā)生率及持續(xù)時間，栓塞綜合征程度分級，根據(jù)世界衛(wèi)生組織有關(guān)抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[9]將患者的癥狀分為 0～Ⅳ度，0～Ⅰ度為陰性，即未發(fā)生栓塞后綜合征；Ⅱ～Ⅳ度為陽性，即發(fā)生栓塞后綜合征，且程度屬于嚴(yán)重。

1.7.2 肝功能指標(biāo)檢測兩組患者治療前后谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素變化情況。

1.7.3 甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)水平采用化學(xué)發(fā)光法檢測兩組患者治療前后AFP水平情況。

1.7.4 健康狀況采用卡氏積分量表(karnofsky performance status，KPS)[10]的相關(guān)評分標(biāo)準(zhǔn)對兩組患者治療前后健康狀況進(jìn)行評價，滿分100分，得分越高說明健康狀況越好。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn)顯效：臨床相關(guān)癥狀和體征完全消失，或基本消失，且KPS積分減少率>95%；有效：臨床相關(guān)癥狀和體征明顯改善，且KPS積分減少70%～95%；好轉(zhuǎn)：臨床相關(guān)癥狀和體征有所好轉(zhuǎn)，且KPS積分減少率30%～70%；無效：臨床相關(guān)癥狀和體征未見改善，且KPS積分減少率低于30%。

積分減少率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%

有效率=(顯效+有效+好轉(zhuǎn))/n×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組原發(fā)性肝癌患者臨床療效比較觀察組有效率為89.83%，對照組有效率為67.80%，兩組患者有效率比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組原發(fā)性肝癌患者臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組原發(fā)性肝癌患者栓塞綜合征發(fā)生率比較觀察組術(shù)后發(fā)熱、肝區(qū)疼痛及嘔吐發(fā)生率低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組原發(fā)性肝癌患者栓塞綜合征發(fā)生率比較 例(%)

2.3 兩組原發(fā)性肝癌患者栓塞綜合征持續(xù)時間比較觀察組術(shù)后發(fā)熱、肝區(qū)疼痛及嘔吐持續(xù)時間短于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組原發(fā)性肝癌患者栓塞綜合征持續(xù)時間比較

2.4 兩組原發(fā)性肝癌患者治療前后肝功能比較兩組患者治療后各項肝功能指標(biāo)低于本組治療前，且治療后觀察組低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組原發(fā)性肝癌患者治療前后肝功能比較

2.5 兩組原發(fā)性肝癌患者治療前后AFP水平比較兩組患者治療后AFP水平低于本組治療前，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，觀察組治療后AFP水平低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組原發(fā)性肝癌患者治療前后AFP水平比較

2.6 兩組原發(fā)性肝癌患者治療前后KPS積分比較兩組患者治療后KPS積分高于本組治療前，且治療后觀察組高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組原發(fā)性肝癌患者治療前后KPS積分比較 分)

3 討論

TACE是治療中晚期肝癌的有效方法，通過栓塞腫瘤局部血管而使腫瘤缺血壞死。此外，將化療藥物灌注在栓塞部位，緩慢釋放，在腫瘤部位保持一定的濃度和時間，達(dá)到靶向治療標(biāo)準(zhǔn)，不僅可提高療效，降低藥物的不良反應(yīng)，還能延長患者的生存周期[11]。但是，化療藥物會刺激患者的胃腸道黏膜，產(chǎn)生諸多不良反應(yīng)，從而使其脾胃功能、機(jī)體正氣受損，出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)及肝區(qū)疼痛等癥狀[12]。有文獻(xiàn)[13-14]指出，肝癌患者經(jīng)介入治療后，肝功能受損程度嚴(yán)重，雖然經(jīng)后期的保肝治療，會有部分好轉(zhuǎn)，但效果不理想，且不少患者會出現(xiàn)栓塞綜合征，從而導(dǎo)致肝癌治療的整體療效下降，影響患者生命健康。

肝癌屬中醫(yī)學(xué)“積聚”“痞塊”等范疇，主要病機(jī)為瘀血阻滯、肝郁脾虛。患者多由情志失調(diào)、先天不足、飲食不節(jié)等因素而導(dǎo)致肝氣瘀滯。《素問·痹論》曰：“飲食自倍，腸胃乃傷?！薄鹅`樞·百病始生》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛?！薄督鹭乙怼しe聚統(tǒng)論》曰：“凡憂思郁怒，久不得解者，多成此疾?！薄夺t(yī)宗必讀》曰：“積之成也，正氣不足而后邪氣踞之?！盩ACE是在局部灌注化療藥物的一種方式，化療藥物作為以毒攻毒的外來毒邪進(jìn)入體內(nèi)，則具有損傷肝脾、胃失和降、阻滯脈絡(luò)等作用，從而導(dǎo)致津聚為濕，濕凝為痰。若痰濕毒邪郁而化熱，濕熱毒聚于中焦，則腑氣不通而見肝區(qū)疼痛、惡心欲嘔、發(fā)熱等癥[15-16]，其病機(jī)可能為濕熱毒邪導(dǎo)致肝毒疏泄不暢而殃及脾胃，也可能是毒邪先損傷脾胃消化之功，而后影響肝之疏泄，但不管為哪一種，其均為濕熱毒邪蘊結(jié)、肝膽疏泄不利?！督饏T要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證》曰：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實脾。”有研究[17]認(rèn)為，肝癌為脾腎虧虛所致，治療上需以健脾養(yǎng)腎為主。此外，多項研究證實[18-20]，補(bǔ)腎健脾療法治療肝癌，不僅可提高臨床療效，還可改善患者的生活質(zhì)量及生存率，且安全性較好。

柴芍六君子湯最早見于《醫(yī)宗金鑒·驚風(fēng)門》，由六君子湯和四逆散加減，具有疏肝理脾、調(diào)和肝脾、解郁祛邪、燥濕化痰及益氣健脾之效，常被用于治療肝脾失調(diào)、邪氣閉阻及慢驚風(fēng)等疾病[21]。TACE術(shù)后栓塞綜合征主要表現(xiàn)為發(fā)熱、嘔吐、肝區(qū)疼痛，同時伴有谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平的升高。本研究結(jié)果顯示，觀察組有效率為89.83%，高于對照組的67.80%，觀察組術(shù)后嘔吐、發(fā)熱、肝區(qū)疼痛發(fā)生率顯著低于對照組，且持續(xù)時間低于對照組，谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平顯著低于對照組，觀察組治療后KPS積分高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示在術(shù)后常規(guī)治療的基礎(chǔ)上增加柴芍六君子湯，有助于防治術(shù)后栓塞綜合征，減輕藥物所致的不良反應(yīng)。

柴芍六君湯中柴胡味苦，性寒，入肝經(jīng)和膽經(jīng)，可疏肝解郁、和解表里、透泄少陽之邪氣；白芍味酸苦，微寒，入肝經(jīng)、脾經(jīng)，具有和胃健脾、破堅積、除血痹、益氣止痛、柔肝養(yǎng)血之功效；柴胡與白芍配伍，可疏肝利濕、清熱解毒、健脾，也可疏肝柔肝、斂陰和營。白術(shù)燥濕利水、健脾補(bǔ)胃、補(bǔ)氣助運；《本草洐義》曰：“茯苓、茯神，行水之功多，益心脾不可闕也。”《本草正》記載：“能利竅去濕，利竅則開心益智，導(dǎo)濁生津，去濕則逐水燥脾，補(bǔ)中健胃?！避蜍卟粌H可健脾寧心，也有祛濕利水之功；黨參性平，味甘，健脾益肺、養(yǎng)血生津；半夏化痰降燥、降逆和胃；陳皮理氣燥濕；甘草益氣補(bǔ)中，緩急止痛。諸藥配伍，共奏疏肝健脾和胃之功[22-23]。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實[24-25]，白術(shù)、茯苓、黨參及柴胡、白芍等均有止痛、抗癌、解熱等功效，而且能夠提高機(jī)體的免疫力，對放療、化療藥物具有解毒增效的作用。柴胡中的有效成分柴胡皂苷具有抗感染作用，可對炎性反應(yīng)過程中的炎癥介質(zhì)的釋放、炎性物質(zhì)的滲出、游走的白細(xì)胞以及結(jié)締組織的增生等多種反應(yīng)進(jìn)行抑制，同時解熱效果良好。鄭國燦[26]將半夏酒精提取液加入結(jié)腸癌、直腸癌和肝癌細(xì)胞的培養(yǎng)液中進(jìn)行培養(yǎng)，72 h后觀察癌細(xì)胞的殺傷率、增值率及肝癌細(xì)胞的形態(tài)。結(jié)果顯示，半夏酒精提取液可對各類癌細(xì)胞的生長產(chǎn)生抑制作用。柴芍六君湯治療肝癌TACE術(shù)后栓塞綜合征的作用機(jī)制為清除體內(nèi)致熱的代謝物，減輕肝細(xì)胞水腫及其炎性反應(yīng)，降低轉(zhuǎn)氨酶，修復(fù)受損的肝細(xì)胞，促進(jìn)膽汁分泌，有利于肝癌壞死細(xì)胞經(jīng)膽汁排出，降低其被吸收的部分，在達(dá)到退熱目的的同時，也將藥物的不良反應(yīng)有效降低。龔輝等[27]將柴芍六君子湯用于防治TCAE術(shù)后發(fā)熱、肝區(qū)疼痛和嘔吐，結(jié)果顯示，服用柴芍六君子湯患者在體溫、惡心嘔吐、肝區(qū)疼痛及甲胎蛋白等方面改善明顯，且生活質(zhì)量得到提高。結(jié)果說明，柴芍六君子湯對肝癌細(xì)胞具有抑制作用，可保肝護(hù)臟、降低化療后不良反應(yīng)，從而提高患者生存質(zhì)量，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，柴芍六君子湯對原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后栓塞綜合征有較好的防治作用，可減輕化療后的不良反應(yīng)，改善肝功能，提高患者生存質(zhì)量。