基于數據挖掘中醫藥治療乳腺癌用藥規律

袁澤煥，蔡煜佳

廣州中醫藥大學，廣東 廣州 510006

乳腺癌是指發生在乳腺上皮組織的惡性腫瘤[1]，屬中醫學“乳巖、乳癖、乳瘡、石巖、翻花石榴”范疇[2]。目前西醫治療以靶向治療、手術、內分泌治療、放化療為主[3-6]，但有一定不良反應。近年來，中藥以其多靶點、低毒性和攻補兼施等優勢，在乳腺癌的治療中發揮獨特作用[7-9]。但治療乳腺癌的方劑組方復雜，規律不明確，為更科學地運用中醫藥防治乳腺癌，筆者收集《腫瘤方劑大辭典》《腫瘤良方大全》和《新編常見惡性腫瘤診治規范-乳腺癌分冊》中治療乳腺癌的方劑，運用頻數統計、關聯規則、聚類分析、因子分析等方法將其用藥規律總結如下。

1 資料與方法

1.1 方劑來源本研究方劑來源于《腫瘤方劑大辭典》[10]《腫瘤良方大全》[11]和《新編常見惡性腫瘤診治規范-乳腺癌分冊》[12]，篩選并整理乳腺癌方劑及其中藥物組成，建立數據庫。

1.2 文獻納入標準主治為乳腺癌(包括乳癌、乳巖、乳腺腫瘤)的方劑；處方及用量完整明確；病理分型、分期、階段不限；給藥途徑以口服為主。

1.3 文獻排除標準結合其他西藥或中成藥干預的方劑；食療方；重復的方劑。

1.4 中藥藥名規范根據標準[13-14]，對中藥藥名進行規范：如赤白芍拆分為赤芍、白芍，山萸肉統稱為山茱萸，大云統稱為肉蓯蓉。

1.5 數據提取根據文獻納入標準和排除標準進行方劑篩選，制定數據提取表，將方劑名稱及組成藥物、劑量錄入Microsoft Excel 2010。為避免數據錄入缺漏，采用雙人錄入并相互核對的方式進行，以確保數據準確可靠。

1.6 頻次統計對中藥的使用頻次進行統計，降序排列后導出結果。

1.7 關聯規則分析運用SPSS Clementine 12.0軟件所提供的Apriori版塊進行關聯規則分析，以剔除無意義的中藥，挖掘有價值的中藥。

1.8 聚類分析運用SPSS 22.0軟件進行聚類分析，挖掘與每一味中藥具有同質性的其他中藥，以獲取有分析價值的同質性中藥組成。

1.9 因子分析運用SPSS 22.0軟件采用主成分分析法進行因子分析，可在多變量中找到同質化程度高的代表性因子，以探究中藥組成規律。

2 結果

2.1 治療乳腺癌中藥頻次統計共納入249首方劑，涉及中藥383味，對所有中藥進行頻次統計，并將頻次≥20次的中藥進行降序排列，得到33味高頻中藥，其中抗癌解毒藥8種，活血化瘀藥7種，補虛藥6種，化痰止咳平喘藥、理氣藥各4種，解表藥2種，利水滲濕藥、平肝熄風藥各1種，見表1。

表1 治療乳腺癌中藥頻次統計

2.2 治療乳腺癌中藥關聯規則分析在SPSS Clementine 12.0軟件Apriori版塊中，將支持度設為7%，置信度設為50%，最大前向數由1遞增，直至不再產生新的頻繁項集。分別提取中藥藥對和藥組關聯規則，其中藥對關聯規則44對，見表2；3味中藥藥組關聯規則43組，見表3；4味中藥藥組關聯規則6組，見表4。中藥藥對關聯規則中，支持度較高的有當歸→甘草、當歸→瓜蔞等，置信度較高的有乳香→沒藥、當歸→白術等；3味中藥藥組關聯規則中，支持度較高的有香附→陳皮+當歸、白芍→陳皮+當歸等，置信度較高的有當歸→白術+茯苓、當歸→茯苓+白芍等；4味中藥藥組關聯規則中，支持度較高的有陳皮→香附+白芍+當歸、香附→茯苓+白芍+當歸等，置信度較高的有白芍→白術+茯苓+當歸、白術→茯苓+白芍+當歸等。

表2 中藥藥對關聯規則表

表3 三味中藥藥組關聯規則表

表4 四味中藥藥組關聯規則表

2.3 治療乳腺癌中藥聚類分析通過SPSS 22.0軟件對提取的249個方劑中所用頻次≥20次的33味中藥進行聚類分析，采用系統聚類法中二分類變量資料的Ochiai算法，生成樹狀聚類圖，見圖1。縱軸表示相應中藥變量，橫軸表示中藥之間的距離。圖示代表中藥之間的同質性，距離越短表示同質性越高。將距離小于15的中藥歸為一類，結合臨床以及中醫藥理論，篩選得到7組中藥聚類組合，見表5。

圖1 中藥聚類分析樹狀圖

表5 治療乳腺癌中藥聚類分析

2.4 治療乳腺癌中藥因子分析運用SPSS 22.0軟件對頻次≥20次的藥物進行因子分析，結果為：Bartlett′s球狀檢驗的近似卡方F值為2 799.303，顯著性P值為0.000(P<0.05)，可知數據存在內部因子結構；取樣適切性量數為0.627，表示適合因子分析。使用主成分分析法進行方差最大化旋轉，特征根大于1時，累計總方差為63.62%，并將載荷系數最小絕對值設置為0.4，共提取10個公因子。見表6。

表6 治療乳腺癌中藥因子分析

3 討論

中藥頻次統計結果顯示，用藥頻次20次以上的中藥有33味，以夏枯草、金銀花、蒲公英等抗癌解毒藥和丹參、穿山甲、乳香等活血化瘀藥為主，以當歸、甘草、黃芪等補虛藥和陳皮、青皮和橘葉等理氣藥為次，并配伍使用化痰止咳平喘藥、解表藥、利水滲濕藥和平肝熄風藥等。古代醫家認為，乳腺癌病機與沖任失調、腎精虧虛、腎陰不足、肝脾不和、氣血凝滯、外感六淫或內生五邪有關[15-16]。現代醫家將乳腺癌病機概括為“虛、瘀、痰、毒”[17]。本研究結果顯示，抗癌解毒藥和活血化瘀藥為高頻用藥，符合古今醫家治療乳腺癌攻毒祛邪、扶正補虛的原則[18]。現代藥理研究表明，清熱類中藥可誘導癌細胞凋亡、干預癌細胞生長周期、調控腫瘤血管生成、抑制癌細胞轉移和調節免疫微環境[19]，如金銀花[20]和蒲公英[21]對乳腺癌細胞生長有抑制作用，黃連[22]和白花蛇舌草[23]可提高免疫系統對腫瘤細胞的清除識別能力。中醫認為，瘀血既是乳腺癌病因，又是病理產物[24]。活血化瘀藥多性溫、味辛苦，具有消散瘀滯、調經止痛的作用。現代研究表明，活血化瘀中藥具有抑制癌細胞生長、減輕不良反應、鎮痛、改善血流變以抑制腫瘤發展轉移等作用[25]，如莪術可縮小乳腺癌局部腫塊并誘導其凋亡[26]；香附化瘀作用明顯并有較強的鎮痛作用[27]。同時，配伍使用補虛藥和理氣藥治療乳腺癌，體現中醫對乳腺癌“氣血虧虛、情志郁結”的病因認識[28]。當歸、甘草、黃芪補氣養血，防止乳腺癌復發、轉移[29-30]；陳皮、青皮、橘葉等理氣藥疏肝理氣，使氣機通暢[31]。綜上，抗癌解毒藥、活血化瘀藥、補虛藥和理氣藥等配伍使用，體現了中醫對乳腺癌攻毒祛邪、扶正補虛的治療原則。

此外，瓜蔞也屬于治療乳腺癌的高頻中藥。瓜蔞具有清熱滌痰、寬胸散結的作用[32]。現代研究表明，瓜蔞可調節內分泌，治療乳腺癌[33]。

在關聯規則分析中，當歸、白芍的藥物組合使用頻率最高。3味、4味中藥藥組多以此兩味中藥加減配伍。當歸味甘辛、性溫，具有補血活血、調經止痛的功效，主治血虛諸證，被稱為“婦科之圣藥”[34]，可用于治療月經不調、癥瘕結聚、虛寒腹痛和癰疽瘡瘍等證；白芍味苦酸、性微寒，具有養血調經、柔肝止痛等功效，醫家稱其“主女人一切病”[35]，可用于治療血虛萎黃、脅痛腹痛、自汗盜汗、月經不調等證。當歸與白芍是一對常見藥對，同時又是逍遙散、當歸芍藥散、調經散、四物湯等經典方劑的核心組成藥物，兩者配伍使用，辛而不散、酸而不收，契合乳腺癌肝郁痰凝、沖任失調、正虛毒熾的病機特點。現代研究表明，當歸主要成分為揮發油、多糖類和非揮發性成分，具有抗乳腺癌、鎮痛、消炎、保肝等作用[36]；白芍主要成分為山柰酚、β-谷甾醇，可抑制乳腺癌細胞增殖分化，誘導乳腺癌細胞發生凋亡[37]。故當歸和白芍在乳腺癌治療中應用廣泛。

另外，3味中藥藥組關聯規則分析中，支持度較高的有海藻→牡蠣+夏枯草，提升度為5.26，關聯性較高。海藻作為一種重要的抗腫瘤藥物，性寒、味苦咸，具有軟堅散結、化痰除痞、利水瀉熱等作用[38]。與平肝熄風藥牡蠣、抗癌解毒藥夏枯草配伍，具有消腫散結的作用，與乳腺癌痰凝瘀阻、肝郁氣滯的病機相符合。

結合聚類分析和因子分析，對乳腺癌治療的組方規律進行整體探究。其中，相同組合有C1-F6乳香-沒藥，C2-F7穿山甲-王不留行。乳香性溫、沒藥性平，兩者皆味辛、苦，入心、肝、脾經，皆屬活血化瘀類中藥，有活血化瘀、消腫止痛的作用。現代藥理研究表明，乳香-沒藥主要活性成分有甘遂醇、因香酚、扁枝杉烯等，具有抑制癌細胞生長轉移、誘導癌細胞凋亡自噬、消除炎癥反應等作用[39]。穿山甲性寒味咸，王不留行性平味苦，皆歸肝、胃經。兩者配伍使用，更能發揮通經下乳、軟堅消腫的功效[40-41]。現代研究證明，王不留行的主要成分黃酮苷具有抑菌、抗病毒、緩解氧化等作用[42]，可代替穿山甲治療乳腺癌。

此外，相似組合C7-F2當歸、茯苓、白芍和白術等配伍使用，是逍遙散的主要藥物，具有疏肝解郁、養血健脾的功效，可治療乳房脹痛、神疲食少等肝郁血虛脾弱證[43-45]。

從聚類分析和因子分析中，還可以得到易被忽略的隱性用藥規律，為乳腺癌的治療提供思路。如C4-F1白芷、桔梗、天花粉、金銀花、甘草和黃芪組合。白芷具有燥濕止帶、消腫排膿的作用，配合天花粉和金銀花，有清熱解毒、消腫排膿之功。黃芪具有行滯通痹、托毒排膿、生津養血、補氣升陽和益衛固表等功效，現代研究證明，黃芪多糖有增強巨噬細胞吞噬能力、殺傷腫瘤細胞的作用[46]。甘草調和諸藥。以上藥物配合使用，契合乳腺癌“虛、瘀、痰、毒”病機，體現攻毒祛邪、扶正補虛的組方原則。