中醫(yī)藥治療慢性腎臟病睡眠障礙研究進展

張娜，陳瓏

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023； 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210004

睡眠障礙表現(xiàn)為睡眠-覺醒過程中的各種功能紊亂。在慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者中，睡眠障礙可大致分為5種類型：失眠、不寧腿綜合征、日間嗜睡、睡眠呼吸暫停綜合征(sleep apnea syndrome，SAS)、周期性肢體運動障礙[1]。

1 慢性腎臟病患者的睡眠狀況

自1990年以來，全球慢性腎臟病患病率持續(xù)上升，2017年全球慢性腎臟病患病率約為9.1%。1990年至2017年，全球全年齡CKD死亡率增加了41.5%[2]。2012年，CKD患者死亡率占全球的1.3%[3]。有研究表明，睡眠欠佳會增加CKD的發(fā)病概率[4]。隨著時間推移，較多的睡眠碎片和較短的睡眠時間都與表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，eGFR)的急劇下降和蛋白尿的升高密切相關(guān)[5]。睡眠障礙與慢性腎病患者全因死亡率增加顯著相關(guān)[6]，晚期CKD伴有睡眠呼吸暫停，患者死亡風(fēng)險增加了2倍[7]。宋欣芫等[8]將225例透析前CKD患者根據(jù)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(pittsburgh sleep quality index，PSQI)總分分為睡眠障礙組和無睡眠障礙組，采用PSQI及健康調(diào)查量表36分析患者睡眠及生活質(zhì)量。結(jié)果顯示，透析前CKD患者睡眠質(zhì)量顯著低于一般人群，主要影響因素為夜間如廁、易醒或早醒、入睡困難等。

2 慢性腎臟病患者睡眠障礙的影響因素

2.2 西醫(yī)對CKD患者睡眠障礙的病因探討CKD患者睡眠障礙的發(fā)病機制復(fù)雜，可能與患者體內(nèi)毒素、體液超負荷、炎癥狀態(tài)、腎性貧血、脂質(zhì)代謝異常、褪黑素分泌減少、鈣磷代謝紊亂及酸堿平衡失調(diào)等因素有關(guān)[9]。其中，不寧腿綜合征的發(fā)生可能與遺傳性易感患者腦內(nèi)鐵缺乏繼發(fā)的多巴胺代謝異常有關(guān)[10]。Guney等[11]通過PSQI及脈搏波傳導(dǎo)速度來評估199例透析前患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，透析前患者的睡眠質(zhì)量與動脈粥樣硬化危險因素存在相關(guān)性。程冰封[12]采用PSQI及歐洲五維量表評估104例CKD患者的睡眠質(zhì)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡、視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)評分是預(yù)測慢性腎臟病患者是否會發(fā)生睡眠障礙的有效風(fēng)向標(biāo)，氫氣吸入可升高CKD患者血尿中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶活力，降低血尿8-羥基脫氧鳥苷水平，降低血清中腫瘤壞死因子-α、白細胞介素(nterleukin，IL)-6的表達，進而改善患者氧化應(yīng)激及微炎癥狀態(tài)，提高睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量。

甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，iPTH)和鈣磷代謝紊亂是導(dǎo)致CKD患者睡眠障礙的危險因素。iPTH分泌亢進和鈣磷代謝紊亂導(dǎo)致并加重腎性骨病，引起皮膚瘙癢、骨痛等癥狀，進而影響睡眠質(zhì)量。王一方[13]對175例持續(xù)非臥床腹膜透析患者進行橫斷面研究，分析貝克憂郁量表-Ⅱ積分、SAS焦慮量表積分、PSQI評分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PSQI與血紅蛋白、總Kt/V呈負相關(guān)，與iPTH、貝克憂郁量表-Ⅱ、SAS積分呈正相關(guān)，且血全段iPTH>600 pg·mL-1的患者更易出現(xiàn)睡眠障礙。杜書同等[14]對16例維持性血液透析患者行甲狀旁腺切除術(shù)，觀察手術(shù)前后血清鈣離子濃度、血清磷離子濃度、甲狀旁腺激素及PSQI變化，結(jié)果顯示，甲狀旁腺切除術(shù)后患者睡眠質(zhì)量顯著改善。此外，體質(zhì)量指數(shù)、eGFR水平也是CKD患者中重度睡眠呼吸障礙發(fā)生的重要影響因素[15]。

CKD非透析患者睡眠障礙還與患者自身心理因素有關(guān)。有研究表明[16]，隨著腎功能下降及年齡增長，CKD患者焦慮抑郁狀態(tài)逐年加重。王娜等[17]分析43例抑郁癥患者的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子前體、甲狀腺激素水平及漢密爾頓抑郁量表24項等，結(jié)果顯示，抑郁癥患者更易出現(xiàn)焦慮及睡眠障礙，表明抑郁癥狀與非透析CKD1-5期患者的睡眠質(zhì)量相關(guān)[18]。

3 慢性腎臟病患者睡眠障礙的治療

目前，關(guān)于改善CKD患者睡眠障礙的西醫(yī)臨床證據(jù)較少[19]，而中醫(yī)對睡眠障礙的認(rèn)識及干預(yù)治療經(jīng)驗豐富，可供借鑒。

3.1 辨證論治

3.1.1 交通心腎陰陽《靈樞·口問》曰：“衛(wèi)氣晝?nèi)招杏陉枺拱雱t行于陰，陰者主夜，夜者臥……陽氣盡，陰氣盛，則目瞑；陰氣盡而陽氣盛，則寤矣。”順應(yīng)自然的陰陽變化是寤寐的最佳狀態(tài)。失眠的病因病機主要是在內(nèi)外邪氣的影響之下，衛(wèi)氣運行失常，入夜卻不能入于陰經(jīng)。《內(nèi)經(jīng)知要》有言：“腎者水也，水中生氣，即真火也。心者火也，火中生液，即真水也。陰中有陽，陽中有陰，水火互藏，陰陽交體。”表明心腎相交是一種水火互藏、陰陽交體的和合狀態(tài)。腎水上濟心火，使心火不亢；心火下潛腎水，使腎水不寒[20]。有學(xué)者亦提出，心腎相交模型是實現(xiàn)人體睡眠的內(nèi)在必然邏輯[21]，采用半夏秫米湯治療可決瀆壅塞，使經(jīng)絡(luò)大通，陰陽和得[22]。國醫(yī)大師朱良春提出半夏枯草煎為治療頑固性失眠的基本方[23]，《醫(yī)學(xué)秘旨》曰：“蓋半夏得陰而生，夏枯草得陽而長，是陰陽配合之妙也。”方中夏枯草蓋稟純陽之氣，得陰氣則枯。半夏生于五月，根成于八月，此時正是陰陽二氣的盛衰變化的時機[24]。后世醫(yī)家也用薏苡仁代秫米，滲中焦痰飲，暢達心腎陰陽變通之路。王琦認(rèn)為，失眠的病機為陰陽失交、營衛(wèi)失和，自擬以夏枯草、清半夏、百合、紫蘇葉組成的交合安魂湯以交合陰陽[25]。此乃《侶山堂類辨》之意：“百合花朝開夜合，紫蘇葉朝挺暮垂，因悟草木之性，感天地之氣而為合開者也。”有學(xué)者提出，失眠的病機為營分受病，精血不足，腎水不能上濟心火，運用清營透熱法，組丹參、玄參、遠志之調(diào)神藥以滋水泄火、交通心腎[26]。

3.1.2 顧護脾胃中土脾胃溝通上下，為氣機升降之樞，氣血生化之源，氣血是人體各種生命活動的基礎(chǔ)[27]。《醫(yī)學(xué)求是》云：“中氣旺則脾升胃降，中氣敗則脾郁胃逆，四象失其運行。”可知人體全身之氣機、精微之化生依賴脾胃調(diào)和充養(yǎng)。不寐更當(dāng)責(zé)之痰飲中阻，寒濕困中，中焦升降失常；或脾胃久病，氣血耗竭，不能化生營衛(wèi)。路志正臨證重視調(diào)理脾胃納運，強調(diào)氣與水濕的關(guān)系，對于脾虛不運、痰濕壅滯者，常以六君子湯合滌痰湯或溫膽湯加減[28]。丁甘仁治療失眠提出“和胃化濁”和“養(yǎng)陰安神”二法，常用姜半夏、北秫米和胃，茯苓、佩蘭化濕醒胃，陳皮、白術(shù)燥濕健脾[29]。張元素言附子“大辛大熱，氣厚微薄，可升可降，陽中之陰，浮中有沉，無所不至。”章次公認(rèn)為，安神藥效不佳時，可用桂枝、附子之類興奮藥溫化脾胃之濕[30]。新安王氏內(nèi)科治療不寐時，氣血虛者常以歸脾湯化裁，痰熱擾神者以黃連溫膽湯加減[31]。王丹教授治療失眠時，擅用“分消走泄”法，健脾益腎時，多用黃芪、白術(shù)、山藥；利濕化濁時，多用竹茹、陳皮、茯苓等，效若桴鼓[32]。

3.1.3 暢達肝氣郁機肝體陰而用陽，人體氣機升降既需肝氣疏泄有時，更需魂之運動有序[33]。葉天士云：“肝陽獨行，乏陰和協(xié)而魂不藏，則寐不安。”陽浮于外，魂不入肝則不寐；肝藏血，血脈和利，則魂有所養(yǎng)而安臥。繆遵義治療不寐，多以龍骨、牡蠣、龜板等藥質(zhì)沉潛陽、入肝安魂[34]。薛伯壽強調(diào)以調(diào)肝為中心治療失眠，臨證常與和法、清法、補法靈活結(jié)合，認(rèn)為小柴胡湯有和解少陽、通達上下、開郁疏通之用[35]。《金匱要略·辨太陽病脈證并治》指出：“虛勞虛煩不得眠，酸棗仁湯主之。”思慮過度、外邪侵襲等致肝血虛耗，虛熱內(nèi)生而發(fā)失眠。王平辨治失眠時重視五臟、調(diào)理氣血、安神為先，治療上常以酸棗仁湯滋陰養(yǎng)肝安神[36]。有研究表明，酸棗仁與延胡索配伍對肝郁型小鼠有調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、鎮(zhèn)靜催眠的效果[37]。《丹溪心法》言：“氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉。”于志強提出以“郁滯論”思想治療不寐等心系疾病，包括“無形之郁”和“有形之郁”，臨證“以開郁為先務(wù)”。肝氣不疏，肝郁乘脾可致不寐。不寐肝郁化火，可選清肝還魂煎、雙夏溫膽湯；若兼血瘀，可選化瘀還魂煎[38]。胡雯[39]將60例CKD3-4期肝郁脾虛患者分為治療組和對照組，治療組給予常規(guī)基礎(chǔ)治療和疏肝健脾方加減(黨參15 g，白術(shù) 15 g，醋柴胡10 g，白芍10 g，薏苡仁15 g，佛手10 g，茯神10 g，合歡花10 g，玫瑰花 10 g)治療，對照組給予常規(guī)基礎(chǔ)治療聯(lián)合艾司唑侖片，對比PSQI及中醫(yī)癥候分級量化表積分、治療前后的血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、eGFR等的水平。結(jié)果表明，兩組在睡眠效率和日間功能等方面均有顯著改善。表明疏肝健脾法能有效改善患者睡眠障礙癥候，但對BUN、eGFR等的水平影響不明顯。

針刺治療慢性失眠癥的機制之一或是通過升高血清γ-氨基丁酸含量、抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸過度活化[43]。李佳歡等[44]予手針及電針治療慢性失眠癥，取百會、神庭、印堂、神門(雙)、三陰交(雙)行調(diào)神針法，對照組取手三里(雙)、伏兔(雙)、飛揚(雙)行非有效穴淺刺法，結(jié)果顯示，治療組血漿褪黑素升高，皮質(zhì)醇下降，療效顯著。劉麗莎等[45]對48只雄性大鼠進行隨機對照實驗，針刺組電針三陰交、神門、內(nèi)關(guān)，結(jié)果顯示，針刺組可能通過降低谷氨酸/γ-氨基丁酸比值，改善睡眠結(jié)構(gòu)。

針刺調(diào)理脾胃治失眠主要有“手足十二針”“腹針療法”“調(diào)理脾胃經(jīng)驗方”3種方法[46]。曾歡等[47]采用薄氏腹針療法(中脘、下脘、氣海、關(guān)元及雙側(cè)滑肉門和外陵為基本處方)治療105例CKD非透析期失眠的患者，與常規(guī)每晚睡前給予服用艾司唑侖片比較療效，結(jié)果顯示，治療組與對照組PSQI評分均較治療前明顯改善，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3.3 艾灸療法艾灸可以溫通氣血、疏通經(jīng)絡(luò)，使寤寐有節(jié)[48]。時明偉等[49]對40只SD大鼠進行分組建模，重灸組于背俞穴一次性灸至破潰或化膿，結(jié)果顯示，重灸可明顯抑制失眠模型大鼠下丘腦Orexin-A的蛋白表達，進而改善大鼠的睡眠質(zhì)量。肖貝等[50]采用陰陽調(diào)理灸聯(lián)合耳穴撳針治療圍絕經(jīng)期失眠患者，先施固本調(diào)任灸，再施溫陽通督灸，以平衡陰陽為樞機，調(diào)理全身陰經(jīng)之氣血。

3.4 推拿療法《石室秘錄》云：“法當(dāng)以人手為之按摩，則氣血流通，疾病易愈。”周運峰認(rèn)為，氣機不暢易致失眠，提出頭、腹、背三部推拿法，使人體氣機通達[51]。運周推腹法以運脾經(jīng)、摩腹、導(dǎo)小藥、摩泥丸為主要操作步驟，干預(yù)任脈、督脈陰陽二氣的氣機，從而調(diào)補心脾改善失眠[52]。推拿改善睡眠的機制可能與促進肌肉修復(fù)再生[53]、促進內(nèi)啡肽分泌[54]、降低體內(nèi)炎性因子CRP、IL-6水平有關(guān)[55]。張紅石等[56]應(yīng)用PSQI、阿森斯量表對60例心脾兩虛型原發(fā)性失眠中老年患者進行評價。推拿組采用振腹環(huán)揉法腹部推拿，對照組采用人參歸脾丸治療。結(jié)果顯示，推拿組有效率為90.00%，高于對照組的83.33%。

3.5 耳穴壓豆及穴位貼敷療法穴位貼敷既可激發(fā)經(jīng)絡(luò)之氣，又可使藥物由表入里、循經(jīng)傳臟腑，達到調(diào)節(jié)臟腑氣血陰陽從而治療失眠的目的[57]。王拓然等[58]通過檢索數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，穴位貼敷治療失眠高頻用藥為吳茱萸、酸棗仁、肉桂、黃連，高頻穴位為涌泉、神闕、內(nèi)關(guān)、三陰交，藥對及穴位組合療效較好。耳穴貼壓對睡眠、情緒的作用考慮與神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)機制有關(guān)[59]。李靜等[60]對62例新冠肺炎失眠患者進行干預(yù)，耳穴取心、神門、交感、神經(jīng)衰弱區(qū)、上肺、下肺、平喘等，失眠嚴(yán)重程度指數(shù)量表結(jié)果提示，耳穴壓豆能有效改善患者失眠癥狀。王燕濤等[61]將150例慢性腎臟病4期伴睡眠障礙患者隨機分為3組，對照組服用艾司唑侖片，中藥組服用益腎活血泄?jié)釋幮闹兴?生大黃、黨參、牛膝、丹參、白芍、當(dāng)歸、首烏藤等)，觀察組采用中藥聯(lián)合耳穴埋豆(心、皮質(zhì)下、腎、神門、脾、交感、肝等)治療，比較中醫(yī)癥狀評分、PSQI評分發(fā)現(xiàn)，觀察組療效顯著優(yōu)于對照組和中藥組(P<0.05)。

3.6 心理療法在失眠患者中，心理痛苦感普遍存在[62]。《素問·上古天真論》云：“恬淡虛無，真氣從之，精神內(nèi)守，病安從來。”失眠患者應(yīng)當(dāng)著重調(diào)攝情志、疏導(dǎo)氣機、修身養(yǎng)性。太極拳、八段錦等傳統(tǒng)養(yǎng)生功法鍛煉對改善慢性失眠患者睡眠質(zhì)量效果明顯[63]，這可能與血清可溶性腫瘤壞死因子受體上調(diào)有關(guān)[64]。許雅娟等[65]對9名慢性失眠患者采取正念治療的干預(yù)措施，包括建立團體、身體掃描和正念伸展、思維情緒覺知、正念進食、即刻滿足沖動覺察、慈心練習(xí)等。結(jié)果顯示，正念治療能顯著提高患者睡眠質(zhì)量。李樹龍等[66]采用低阻抗意念導(dǎo)入療法系統(tǒng)性心理治療技術(shù)觀察干預(yù)60例CKD患者，1個月后，比較患者漢密爾頓焦慮量表、漢密爾頓抑郁量表-24、PSQI評分差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低阻抗意念導(dǎo)入療法組評分較治療前及健康教育組均下降(P<0.05)。

4 結(jié)語

CKD睡眠障礙的發(fā)病因素可能與體內(nèi)炎癥狀態(tài)、脂質(zhì)代謝異常、鈣磷代謝紊亂及酸堿平衡失調(diào)等因素有關(guān)。睡眠障礙不但影響CKD患者的生活質(zhì)量，且可促使CKD疾病進展，加重抑郁焦慮的情緒，因此，改善CKD患者睡眠質(zhì)量的問題亟須解決。西醫(yī)鎮(zhèn)靜催眠類藥物有一定效果，但其不良反應(yīng)不容忽視，從而為多靶向、多途徑的中醫(yī)藥治療方案提供了廣闊的研究空間。中醫(yī)藥在針灸、推拿、中藥、耳穴壓豆等方面對睡眠障礙提出療效顯著的干預(yù)措施。目前，研究存在以下問題：針對CKD睡眠障礙的研究很少，缺乏大樣本、多中心、隨機雙盲的臨床試驗，且無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效判定標(biāo)準(zhǔn)；針灸、推拿、中藥方劑治療CKD睡眠障礙的作用機理仍不明晰，失眠的發(fā)病機制與各種炎性因子的相關(guān)性尚無定論。今后，應(yīng)進行嚴(yán)謹(jǐn)合理的大樣本臨床研究，規(guī)范各項標(biāo)準(zhǔn)，深入挖掘中醫(yī)藥干預(yù)CKD睡眠障礙的生物靶標(biāo)，豐富CKD睡眠障礙中醫(yī)辨證理論體系，發(fā)揮針灸、推拿等中醫(yī)特色療法聯(lián)合應(yīng)用效果。