焦慮型與憂郁型抑郁障礙患者事件相關(guān)電位N400的比較研究

都業(yè)銘，張?jiān)魄桑n敏，王彥芳*

重性抑郁障礙（major depressive disorder，MDD）是常見的終身疾病，復(fù)發(fā)率為80%，預(yù)后差，疾病負(fù)擔(dān)排名全球第三，臨床特征及病理生物學(xué)改變具有高度異質(zhì)性[1]。不同抑郁亞型對應(yīng)的治療方式不同[2]，識別MDD亞型對于個體化治療具有重大臨床價值。MDD較常見的亞型為憂郁型抑郁障礙（melancholc depression，MD）和焦慮型抑郁障礙（anxious-somatizing depression，ASD）。MD主要診斷特征是快感缺失、明顯抑郁情緒、早晨加重、早醒、明顯精神運(yùn)動激越或遲滯、過度內(nèi)疚或明顯厭食等。ASD為合并焦慮癥或17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（17-item Hamilton depression rating scale，HAMD-17）評分焦慮/軀體化因子分≥7分或更嚴(yán)重的抑郁障礙[3]。國內(nèi)外已經(jīng)有很多關(guān)于區(qū)分抑郁亞型的神經(jīng)影像學(xué)及免疫組學(xué)研究，也有相關(guān)的腦電研究，并在很多指標(biāo)上都有顯著差異。有綜述總結(jié)了2020年的24項(xiàng)腦電研究（區(qū)分抑郁亞型），多項(xiàng)結(jié)果表明腦電圖模式可顯示不同亞型及正常人之間的區(qū)別，可見腦電指標(biāo)在研究抑郁亞型方面具有敏感、非侵入性、低成本的優(yōu)點(diǎn)[4]。而事件相關(guān)電位（event-related potential，ERP）指標(biāo)N400在這方面研究較少。N400為語義理解和語言加工的主要指標(biāo)，其和語義期待及長時記憶信息的提取關(guān)聯(lián)密切。有研究認(rèn)為MDD患者對應(yīng)的異常腦區(qū)與言語功能有關(guān)，認(rèn)知功能中的語言加工可能會受到損害[5]，但也有學(xué)者認(rèn)為MDD不存在語言功能異常[6]，MDD患者的語言處理功能是否存在損害尚無統(tǒng)一的結(jié)論。為彌補(bǔ)這方面的空白，本研究通過分析MDD不同亞型之間及其與正常人之間的N400成分區(qū)別，并探討N400成分與癥狀嚴(yán)重程度及認(rèn)知功能損害的相關(guān)性，為更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床評估及針對性的治療提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2019年2月至2021年12月山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科門診或住院部患者為研究對象。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～55歲，右利手；（2）符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5版》（diagnostic and statistical manual of mental disorders，5th edition，DSM-5）MDD（單次發(fā)作）診斷標(biāo)準(zhǔn)，且目前未接受治療；（3）HAMD-17評分總分≥17分；（4）視聽及理解能力及格，能配合腦電數(shù)據(jù)采集。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有嚴(yán)重的軀體疾病、顱腦創(chuàng)傷（如頭皮創(chuàng)傷），有酒精或其他物質(zhì)依賴或?yàn)E用史；（2）患有其他精神障礙者，或既往躁狂/輕躁狂發(fā)作等；（3）目前正在接受精神科藥物治療、電休克治療、經(jīng)顱磁刺激治療等；（4）妊娠或哺乳期婦女。

同期招募無血緣關(guān)系的健康志愿者作為對照組，入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～55歲，右利手；（2）無精神疾病史；（3）無重大軀體疾病；（4）HAMD-17評分總分＜7分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有顱腦創(chuàng)傷史（如頭皮創(chuàng)傷等）；（2）有物質(zhì)濫用史或近1個月使用過鎮(zhèn)靜劑或興奮劑等影響大腦功能狀態(tài)的藥物；（3）妊娠或哺乳期婦女。

嚴(yán)格篩選并排除不合格者，共入選患者209例，分為4個亞型組，其中單純焦慮型MDD 78例（ASD+MD-組）、單純憂郁型MDD 46例（ASD-MD+組）、焦慮憂郁型MDD 61例（ASD+MD+組）、非焦慮憂郁型MDD 24例（ASD-MD-組），對照組35例。受試者均自愿配合本次研究，并簽署知情同意書。本研究已通過山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)。

亞型分型標(biāo)準(zhǔn)：ASD+MD-組為HAMD-17評分焦慮/軀體因子分≥7分且不符合MD分型標(biāo)準(zhǔn)。ASDMD+組為30項(xiàng)抑郁癥狀量表（30-item inventory of depressive symptomatology，IDS-30）第8或21項(xiàng)≥2分，且符合以下條目至少3項(xiàng)：（1）以明顯的極度沮喪、絕望和/或郁悶或所謂的空虛心境為特征的抑郁心境；（2）抑郁通常在早晨加重；（3）易激惹；（4）精神運(yùn)動性激越或遲滯；（5）厭食或體質(zhì)量減輕≥5%。同時不符合ASD的分型標(biāo)準(zhǔn)。ASD+MD+組為同時符合ASD及MD分型標(biāo)準(zhǔn)。ASD-MD-組為符合DSM-5中MDD的診斷，但同時不符合ASD及MD分型標(biāo)準(zhǔn)，且HAMD-17評分總分≥17分。

1.2 一般資料收集及臨床評估方法 采用本院精神科統(tǒng)一制定的情感障礙臨床病例觀察報告表，收集受試者人口學(xué)資料。在選擇入組患者時，由本院精神科經(jīng)過一致性檢驗(yàn)的2名主治醫(yī)師進(jìn)行問診及評估，排除伴有精神病性癥狀的抑郁障礙及其他精神疾病者。采用HAMD-17、IDS-30、重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測驗(yàn)（repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS）對入選者進(jìn)行臨床評估。HAMD-17包括17個項(xiàng)目，分為5個因子：焦慮/軀體化、體質(zhì)量、認(rèn)知障礙、阻滯、睡眠障礙。該量表得分越高，說明癥狀越嚴(yán)重[7]。IDS-30是一種全面評定抑郁障礙癥狀及嚴(yán)重程度的量表，用以區(qū)分亞型[8]。RBANS包括延時記憶、即時記憶、視覺廣度、注意及言語功能5個因子，分?jǐn)?shù)越高代表認(rèn)知功能越好[9]。

1.3 ERP數(shù)據(jù)采集與處理

1.3.1 ERP數(shù)據(jù)采集 使用E-prime 軟件呈現(xiàn)刺激材料，視覺刺激由10對漢語句子組成，目標(biāo)為句末最后一個詞，分為語義匹配和語義不匹配兩類，由句末詞和句子的主題關(guān)系來區(qū)分，語義匹配句式為目標(biāo)詞與句子邏輯關(guān)系是正常的，比如“媽媽洗衣服”；語義不匹配句式為目標(biāo)詞與句子邏輯關(guān)系不正常，比如“媽媽洗風(fēng)景”。以詞（高頻詞）為刺激方式，一個詞一個詞地出現(xiàn)，每次出現(xiàn)時間為1 000 ms，間隔時間為1 000 ms，按順序出現(xiàn)的3個詞語構(gòu)成1個句子，需要受試者判斷是否符合邏輯，當(dāng)一句話呈現(xiàn)完畢后，在屏幕中央會有“正確按C，錯誤按M”的提示，提示時間為300 ms，受試者按此提示操作即可。句末歧義詞用以誘發(fā)N400成分。N400由64導(dǎo)腦電釆集分析（Neuroscan） 系統(tǒng)記錄，以國際標(biāo)準(zhǔn)的10/20系統(tǒng)為參照電極，雙耳乳突作為參考電極位置，接地電極為前額正中央，要求電極間所有電阻＜5 kΩ。

1.3.2 ERP數(shù)據(jù)處理 腦電數(shù)據(jù)記錄采樣率為1 000 Hz，預(yù)處理采用 MATLAB2013b和EEGLAB12.0.2.6b軟件，數(shù)據(jù)濾波采用0.01～30 Hz 帶通。刺激出現(xiàn)前200 ms到出現(xiàn)后800 ms截取為時間窗口，基線校正在刺激前200 ms，以獨(dú)立成分分析剔除眼動及頭動等偽跡。將句尾歧義詞誘發(fā)的N400電位進(jìn)行疊加，該刺激出現(xiàn)后（300～600 ms內(nèi)）的最低振幅即N400，對中線前額電極點(diǎn)（Fz）、中線中央?yún)^(qū)電極點(diǎn)（Cz）和中線頂區(qū)電極點(diǎn)（Pz）的N400潛伏期和波幅進(jìn)行分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料用n（%）表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)；年齡、受教育年限、HAMD-17總分及因子分、RBANS總分及因子分為非正態(tài)分布的計量資料，用M（P25，P75）表示，組間比較用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)及兩兩比較使用Bonferroni法校正；N400的潛伏期及波幅符合近似正態(tài)分布，用（±s）表示，組間比較采用雙因素方差分析。以年齡、性別、受教育年限為協(xié)變量，采用偏相關(guān)分析探討HAMD-17總分及因子分和RBANS總分及因子分與N400潛伏期、波幅的關(guān)系，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 各組受試者的人口學(xué)資料比較 MDD各亞組及對照組的性別構(gòu)成、年齡、受教育年限比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中ASD+MD-組與ASDMD+組年齡間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 抑郁障礙各亞型組及對照組的一般資料比較Table 1 Comparison of basic characteristics of major depressive disorder patients with different subtypes and healthy controls

2.2 各組受試者的HAMD-17評分比較 MDD各亞組及對照組的HAMD-17總分及各因子分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中HAMD-17總分MDD各亞組均高于對照組，ASD+MD+組高于ASD-MD+組和ASD-MD-組，ASD+MD-組 高 于ASD-MD+組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；焦慮/軀體化因子分MDD各亞組均高于對照組，ASD+MD-組高于ASD-MD+組、ASD-MD-組，ASD+MD+組高于ASDMD+組、ASD-MD-組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；體質(zhì)量因子分ASD+MD-組、ASD+MD+組均高于對照組，ASD+MD+組高于ASD-MD+組、ASD-MD-組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；認(rèn)知障礙因子分MDD各亞組均高于對照組，ASD+MD+組高于ASD-MD+組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；MDD各亞組的阻滯因子分、睡眠障礙因子分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 抑郁障礙各亞型組及對照組HAMD-17評分比較〔M（P25，P75），分〕Table 2 Comparison of the scores of HAMD-17 across major depressive disorder patients with different subtypes and healthy controls

2.3 各組受試者的RBANS評分比較 MDD各亞型組及對照組的RBANS總分及各因子分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），MDD各亞組的即刻記憶、視覺廣度、言語功能、注意、延時記憶因子分及RBANS總分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；ASD+MD+組的即刻記憶因子分低于ASD-MD+組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）見表3。

表3 抑郁障礙各亞型組及正常對照組的RBANS評分比較〔M（P25，P75），分〕Table 3 Comparison of the scores of RBANS across major depressive disorder patients with different subtypes and healthy controls

2.4 N400潛伏期與波幅 組別和電極點(diǎn)對潛伏期、波幅主效應(yīng)不顯著（P＞0.05），且組別與電極點(diǎn)間無交互作用（P＞0.05），見表4。

表4 各個抑郁障礙亞型組及正常對照組N400波幅、潛伏期的比較Table 4 Comparison of amplitude and latency of N400 across major depressive disorder patients with different subtypes and healthy controls

2.5 HAMD-17、RBANS總分及各因子分與N400的相關(guān)性 Fz電極點(diǎn)N400波幅與認(rèn)知障礙因子分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.170，P=0.016），Cz電極點(diǎn)波幅與阻滯因子分呈正相關(guān)（r=0.151，P=0.033），Pz電極點(diǎn)波幅與阻滯因子分呈正相關(guān)（r=0.174，P=0.014），見表5。Fz電極點(diǎn)N400波幅與即刻記憶分呈正相關(guān)（r=0.138，P=0.050），Cz電極點(diǎn)潛伏期與延時記憶分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.155，P=0.028），見表6。

表5 患者組N400與HAMD-17總分及因子分的相關(guān)性Table 5 Correlation of N400 with the total score of HAMD-17 and its factor scores in major depressive disorder patients

表6 患者組N400與RBANS總分及因子分的相關(guān)性Table 6 Correlation of N400 with the total score of RBANS and its factor scores in major depressive disorder patients

3 討論

MDD是一種包含多種亞型的異質(zhì)性疾病，識別MDD亞型對于臨床個體化治療具有重大意義。目前主要由美國DSM-5基于臨床表現(xiàn)的差異進(jìn)行亞型分類，其中較多見的亞型為ASD及MD型MDD。研究表明，不同亞型可能存在特定生物學(xué)基礎(chǔ)[10]。

有研究發(fā)現(xiàn)，與ASD-MDD患者相比，ASD+MDD患者的臨床病程軌跡和預(yù)后更差，癥狀更嚴(yán)重、緩解率更低、認(rèn)知功能障礙更高、自殺風(fēng)險更高[11]。最近研究表明，除自殺意念外，MD+MDD和MD-MDD患者在臨床特征方面無顯著差異[12]，與本研究結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)ASD+MD+患者的嚴(yán)重程度比ASD-MD-、ASD-MD+患者更高，ASD+MD-患者的嚴(yán)重程度比ASD-MD+患者更高，MD-與MD+患者在抑郁嚴(yán)重程度及認(rèn)知功能損害方面沒有明顯差異。患者組阻滯因子、睡眠障礙因子分均比健康對照者高。

抑郁障礙的特異腦區(qū)為：背外側(cè)前額葉（與執(zhí)行控制功能有關(guān)）、腹內(nèi)側(cè)前額葉（與過度自我關(guān)注有關(guān)）、杏仁核（與情緒加工增強(qiáng)有關(guān)），焦慮障礙的神經(jīng)機(jī)制與后兩者的過度激活密切相關(guān)[5]。廣泛性焦慮障礙（GAD）的發(fā)病機(jī)制可能是前額葉-邊緣組織回路、背側(cè)前額葉皮層及楔前葉/后扣帶回腦活動異常[13]，而這些腦區(qū)異常可能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙（如工作記憶功能、言語功能及行為抑制等損害）。DELAPARTE 等[14]發(fā)現(xiàn)ASD型MDD患者的杏仁核體積及結(jié)構(gòu)連接性與非ASD型無明顯差異，均有減弱的杏仁核及內(nèi)側(cè)前額葉激活。內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)激活與各個層面的認(rèn)知過程密切相關(guān)，包括紋狀體、扣帶回皮質(zhì)及杏仁核等腦區(qū)[15]，與本研究結(jié)果一致。本研究中所有患者組認(rèn)知障礙因子分均較對照組高，其中ASD+MD+組又比ASD-MD+組高。MDD各亞型均存在廣泛認(rèn)知功能損害，即刻記憶、視覺廣度、言語功能、注意、延時記憶因子分均較對照者低。MDD各亞型之間的言語功能、注意、延時記憶因子分及RBANS總分沒有明顯差異，僅發(fā)現(xiàn)ASD+MD+組即刻記憶受損比ASD-MD+組更重。值得注意的是，本研究中MDD患者的RBANS評分顯示言語功能是受損的，而N400成分卻未發(fā)生相應(yīng)改變，RBANS中的言語功能由圖畫命名總得分與語義流暢性總得分兩項(xiàng)組成，推測語義整合處理與圖畫命名及語義流暢性是互相獨(dú)立的兩種語言功能，不能互相代替，MDD各亞型均存在圖畫命名及語義流暢性功能損害，但識別句末歧義詞的語義整合處理功能尚存。

ERP的N400是一種負(fù)電位成分，刺激后400 ms左右會達(dá)到峰值，由特定語義語境中呈現(xiàn)的目標(biāo)詞句誘發(fā)。作為語義理解和語言加工的主要指標(biāo)，其和語義期待及長時記憶信息的提取關(guān)聯(lián)密切，語言認(rèn)知加工過程可以以它的潛伏期及波幅來表示，前者表示大腦加工進(jìn)度，后者表示語義認(rèn)知及加工困難程度。更高的N400波幅是由與語境不和諧、不恰當(dāng)或意料之外的目標(biāo)詞句所誘發(fā)的，即與語義違反有著直接聯(lián)系。簡言之，N400屬于語義整合指標(biāo)，對重復(fù)很敏感，與語義違反、語義與上下文整合過程相關(guān)。經(jīng)典理論認(rèn)為N400代表了語義加工，語義整合過程中努力的大小，與波幅關(guān)系緊密，語義整合過程中需要努力的程度越大，N400波幅會越大。目前關(guān)于抑郁障礙N400的研究是有爭議的，與語言處理有關(guān)的腦區(qū)如左額葉及雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（DLPFC）的功能障礙均與MDD有關(guān)。情緒刺激出現(xiàn)時，抑郁癥患者更容易表現(xiàn)出語言功能障礙，此時情緒處理功能失調(diào)，可能增加神經(jīng)的互動性。MDD患者對消極刺激比一般非情緒性語言更容易出現(xiàn)認(rèn)知偏見可支持這種看法，認(rèn)為語言功能受到情緒處理相關(guān)腦區(qū)功能障礙影響。研究發(fā)現(xiàn)MDD患者N400潛伏期比正常人延長或波幅降低[16-18]，GAD患者N400潛伏期比正常人延長，波幅降低[13]。而國外一些研究認(rèn)為MDD與正常人的語義認(rèn)知加工無區(qū)別[19]。KLUMPP等[6]認(rèn)為MDD患者不存在持續(xù)的語言功能缺陷，IAKIMOVA等[20]發(fā)現(xiàn)MDD患者與正常人的N400成分沒有顯著差異。有人推斷抑郁障礙患者左額葉或DLPFC功能障礙可能僅僅局限于某些特定任務(wù)，并不是普遍現(xiàn)象。FITZGERALD等[21]的綜述支持上述假設(shè)，指出抑郁障礙患者的神經(jīng)功能存在個體差異性，與本研究結(jié)果一致。本研究中MDD患者N400的潛伏期及波幅與健康對照者沒有明顯差異，各個亞型之間也不存在差異。本研究使用句末歧義詞方法來誘發(fā)N400成分，可能以此模式誘發(fā)的N400成分對各種MDD亞型區(qū)分不敏感，未來應(yīng)嘗試采用其他范式繼續(xù)探索。

有研究發(fā)現(xiàn)，MDD患者N400潛伏期與HAMD-17量表總分呈正相關(guān)，波幅與HAMD-17量表分呈負(fù)相關(guān)[22]。本研究未發(fā)現(xiàn)N400潛伏期及波幅與HAMD-17總分具有相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)控制年齡、性別、受教育年限后，MDD患者的N400波幅與認(rèn)知障礙因子分呈負(fù)相關(guān)，與阻滯因子分呈正相關(guān)，與即刻記憶因子分呈微弱正相關(guān)，潛伏期與延時記憶因子分呈負(fù)相關(guān)。可能當(dāng)阻滯癥狀越嚴(yán)重時，語言處理加工越困難，需要投入更大的注意資源，同時即刻記憶能力被調(diào)動，波幅就越高，當(dāng)認(rèn)知損害嚴(yán)重超過代償能力時，語言整合及處理能力下降，波幅降低；當(dāng)延時記憶功能較強(qiáng)時，語言處理等待時間就越短，因此潛伏期就越短。有關(guān)老年MDD研究發(fā)現(xiàn)，N400波幅與簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）注意力及蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCa）定向評分呈正相關(guān)關(guān)系，N400潛伏期與MoCa的總分、延遲記憶、定向評分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[18]。

綜上所述，ASD+患者組抑郁癥狀嚴(yán)重程度比ASD-患者組高，MD-與MD+患者組在抑郁嚴(yán)重程度及認(rèn)知功能損害方面沒有明顯差異。MDD患者存在多種認(rèn)知功能損害，包括即刻記憶、言語功能、注意、延時記憶。其中ASD+MD+患者比ASD-MD+患者的認(rèn)知功能損害更嚴(yán)重，而其他患者組之間沒有明顯差異。

本研究將抑郁障礙進(jìn)行分型后，針對語言加工的ERP成分N400，探索亞型分型的客觀電生理指標(biāo)，為進(jìn)一步診斷、個體化治療及臨床預(yù)后判定提供一定理論基礎(chǔ)。

本研究不足之處：（1）ASD-MD-組樣本量較少，應(yīng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究；（2）本研究僅涉及 ASD+MD-、ASD-MD+、ASD+MD+、ASD-MD-型MDD，而其他種類的抑郁亞型還有很多，如伴精神病性的抑郁障礙、非典型性抑郁障礙、季節(jié)性抑郁障礙、緊張性抑郁障礙、雙重抑郁癥（共病心境惡劣）等，未與其他亞型進(jìn)行比較；（3）沒有研究其他種類的精神科疾病；（4）ERP具有時間高分辨率，但缺乏空間分辨率，還應(yīng)進(jìn)一步結(jié)合核磁方面的研究。

作者貢獻(xiàn)：都業(yè)銘、王彥芳進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計、研究的實(shí)施與可行性分析、文章的質(zhì)量控制及審校和論文修訂；都業(yè)銘、張?jiān)魄蛇M(jìn)行數(shù)據(jù)收集和數(shù)據(jù)整理；韓敏進(jìn)行腦誘發(fā)數(shù)據(jù)的處理；都業(yè)銘進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理；都業(yè)銘負(fù)責(zé)結(jié)果的分析與解釋、撰寫論文；王彥芳對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。